Science子刊：抗生素耐药机制的脆弱性

　　

超级细菌是一种对多种抗生素免疫的细菌，对现代医学构成了巨大的挑战。来自德国德累斯顿理工大学B CUBE分子生物工程中心和巴黎巴斯德研究所的研究人员发现了驱动抗生素耐药性适应的细菌机制中的一个弱点。他们的研究结果发表在《科学进展》杂志上，可能为提高现有抗生素的有效性铺平道路。

自从1928年发现青霉素以来，抗生素已经改变了医学，使我们能够轻松地对抗细菌感染。然而，随着抗生素的发明，我们也与细菌进入了一场永无止境的军备竞赛。它们能迅速适应药物，使许多现有的治疗方法无效。这种抗生素耐药细菌通常被称为“超级细菌”，对患有慢性疾病和免疫系统较弱的患者构成严重威胁。

该研究的负责人、德累斯顿工业大学B CUBE研究小组组长Michael Schlierf教授说：“我们不是想开发新的抗生素，而是想确切地了解细菌是如何适应它们的耐药性的。”在此过程中，研究小组发现了为什么一些细菌需要更长的时间才能产生抗生素耐药性，而另一些细菌则适应得很快。他们的发现为制定应对策略开辟了新的可能性。

基因工具箱在起作用

巴黎巴斯德研究所研究小组组长Didier Mazel教授说：“我们的工作重点是整合子系统，这是细菌通过交换基因（包括抗生素耐药性基因）来适应环境的遗传工具箱。”他的团队与Schlierf团队合作。

整合子系统就像一个工具箱。它允许细菌储存并与它们的后代和邻近细胞共享抗性基因。它通过一种被称为重组酶的特殊蛋白质驱动的分子“剪切和粘贴”机制运作。人们对整合子系统进行了大量研究。有些细菌获得新的耐药性非常快，而另一些则需要相当长的时间。

事实证明，DNA序列的多样性是这种差异的核心。“整合子系统内的序列两侧是特殊的DNA发夹。它们之所以这样叫，是因为它们的样子正是这样，就像从DNA中伸出来的小u形针。重组酶被构建成与这些发夹结合并形成一个复合物，然后可以剪切出一个片段并粘贴到另一个片段中，”Mazel教授解释道。

Schlierf小组使用了一种尖端的显微镜装置来研究重组酶蛋白结合不同DNA发夹序列的强度。他们发现，在蛋白质和DNA之间结合最强的复合物也是获得抗性基因最有效的复合物。

使用原力

Schlierf小组使用一种被称为光学镊子的先进显微镜技术，测量了将不同的蛋白质- dna复合物分开所需的微小力。“通过光学镊子，我们利用光从两侧抓取单链DNA并将其分开。你可以把它想象成拉动一根绳子来解开一个结，”施里夫实验室的科学家叶卡捷琳娜·沃罗贝夫斯卡娅博士说，她主持了这个项目。

研究小组发现，拆除蛋白质- dna复合物所需的力与剪切-粘贴机制的效率之间存在明显的相关性。“如果你有一个与DNA紧密结合的复合体，它就能很好地发挥作用。剪切DNA，快速粘贴新的抗性基因。另一方面，如果你有一个蛋白质- dna复合物，它很弱，而且一直在分解，它必须一次又一次地重新组装。这就是为什么一些细菌比其他细菌更快获得抗生素耐药性的原因，”Vorobevskaia博士补充道。

利用弱点

“微生物学家对整合子系统进行了数十年的研究。我们现在要做的是添加生物物理数据，并用物理学解释这个系统的行为，”Schlierf教授说，并补充说，“也许这种对力的脆弱性是生物学中不同效率的更普遍现象。”

科学家们相信，该系统的弱点可以用来开发补充疗法，利用或创造不稳定的dna -蛋白质复合物。它可以与现有的抗生素一起使用，使它们比细菌具有额外的时间优势。