当干细胞死亡时，结直肠肿瘤就产生了

新的研究描述了结直肠肿瘤形成的早期步骤，为提高侵袭性癌症的诊断和治疗奠定了基础。

　　

结直肠癌每年夺去90多万人的生命，是出了名的异质性。引起肿瘤的细胞类型和基因突变以及肿瘤微环境对其生长的影响可能有很大差异。这种多样性可能导致肿瘤的不正确特征，最终导致不太理想的治疗计划。

结直肠肿瘤最初是癌前肿块，称为腺瘤，形成于大肠粘膜。这种衬里每三到四天更新一次，以补偿日常的磨损当这种再生循环失控时，癌症就会发生直到最近，科学家们还认为这两种类型的腺瘤——传统的和锯齿状的——是由肠道内壁的不同细胞类型生长而来的。这层衬里包含u形口袋，或隐窝，底部是肠干细胞（ISCs），顶部是分化细胞。流行的理论认为，传统的腺瘤来自于隐窝底部的干细胞，而锯齿状腺瘤来自于顶部的异常细胞。研究人员和临床医生将这些模式称为自下而上和自上而下的模式，并根据这些类别设计了预防和治疗策略现在，发表在《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上的一项新研究推翻了这一理论，该研究表明，常规和锯齿状腺瘤只有在ISCs消失后才会生长，两种不同的多能干细胞群体分别出现在隐窝的底部和顶部，即复活干细胞和胎儿化生细胞这些癌前细胞分裂形成腺瘤，使这两种肿瘤自下而上。

“这项研究使用严格的小鼠模型来研究结直肠癌生物学的一个重要领域。它试图解决结肠癌产生的两种途径，”丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber cancer Institute）的癌症生物学Nilay Sethi说，他没有参与这项研究。Sethi强调需要进行这样的研究，以揭示锯齿状腺瘤形成和发展为难以治疗的肿瘤的分子细节。确定潜在的治疗目标可以帮助临床医生更有效地治疗这种侵袭性癌症。

“如果我们不了解肿瘤是如何开始的，我们将无法预防它，”威尔康奈尔医学的癌症生物学家、该论文的合著者Maria Diaz-Meco,说。

作者先前的研究表明，两种非典型蛋白激酶C （aPKC）亚型PKCλ/ι和PKCζ的缺失会导致小鼠肠道中锯齿状腺瘤的生长这些蛋白调节肠细胞的分化和死亡。“我们发现两种非典型蛋白激酶C[同型异构体]在结直肠癌中减少，特别是在那些预后较差的患者中，”威尔康奈尔医学的癌症生物学家、该论文的合著者Jorge Moscat说。他强调，编码这些蛋白质的基因的表达水平可以帮助确定这些患者疾病的严重程度。与直觉相反，缺乏aPKC或仅PKCλ/ι的小鼠肠细胞不能形成有活力的类器官。研究小组想要了解这种差异的原因以及导致腺瘤形成的事件。他们制造了肠道上皮细胞中缺乏aPKC的小鼠，并观察了这对干细胞的影响。上皮中aPKC的缺失不仅导致锯齿状肿瘤的形成，而且这些肿瘤失去了所有的ISCs，取而代之的是不同身份的化生细胞。ISCs的缺失也解释了为什么这些突变的肠细胞不能繁殖出类器官。

“随着激酶的丧失，干细胞的丧失对我来说是最令人惊讶的。当结肠癌开始时，我不一定会想到正常的干细胞会死亡，”Sethi评论道。

为了了解这些早期事件的顺序，研究人员在小鼠的肠上皮细胞（包括干细胞）中定时删除了一个或两个aPKC。与野生型小鼠相比，删除PKCλ/ι和PKCζ在删除3天后导致干细胞数量大幅减少。随后在隐窝的顶部和底部出现癌前细胞。仅删除PKCλ/ι就足以重现相同的事件链。研究小组还观察到，aPKC缺失导致干细胞中细胞死亡转录程序的激活。ISCs的损失导致整个隐窝结构崩溃，随后出现癌前细胞，这些细胞可以不受控制地分裂，从顶部或底部开始产生腺瘤。通过这些实验，研究小组发现aPKCs在维持ISCs中起着至关重要的作用。这些细胞的丢失会引发连锁反应，最终导致肿瘤。

aPKC缺失对小鼠的影响也反映在人类身上。研究小组从人类患者身上获得了常规腺瘤和锯齿状腺瘤的样本，并分析了其中aPKC的水平。与健康组织相比，所有的锯齿状腺瘤和71%的常规腺瘤的aPKC水平都降低了。对这些肿瘤中不同细胞类型的染色显示，所有的锯齿状腺瘤和90%的apkc缺陷型常规腺瘤都缺乏ISCs。

“我们从未预料到干细胞会丢失。干细胞是导致癌症的原因在这个领域已经得到了充分的证实。所以，为什么这些细胞会死亡是非常矛盾的，”Diaz-Meco说。该团队还研究了晚期癌症肿瘤的情况；他们观察到aPKCs蛋白的缺失与肿瘤发展之间存在很强的相关性。“我们的梦想是让aPKC出名。”她设想未来可以对结直肠肿瘤进行aPKC水平筛查，从而为每位患者设计最佳治疗方案。

尽管该研究显示了aPKC在结直肠癌发生中的重要性，但aPKC基因突变如何以及何时发生的问题仍然存在。