《Science》新“分子GPS”：不伤害健康组织的情况下杀死脑癌

研究人员已经开发出一种方法来编程免疫细胞靶向胶质母细胞瘤和减少炎症…

　　

研究人员已经开发出一种方法来编程免疫细胞，以胶质母细胞瘤为目标，减少小鼠多发性硬化症相关的炎症。这项技术将在治疗胶质母细胞瘤的人类身上进行临床试验。

加州大学旧金山分校的科学家们已经开发出一种“分子GPS”，可以引导免疫细胞进入大脑，使它们能够在不损害健康组织的情况下靶向并消除肿瘤。

这种创新的活细胞疗法可以穿过身体到达特定的器官，克服了CAR-T癌症疗法的一个重大限制。这项技术已经在小鼠身上取得了成功，研究人员预计明年将在临床试验中进行测试。

科学家们展示了免疫细胞如何消除一种叫做胶质母细胞瘤的致命脑肿瘤，并防止复发。他们还用这些细胞来抑制多发性硬化症小鼠模型的炎症。

“活细胞，尤其是免疫细胞，适应在身体周围移动，感知它们在哪里，并找到它们的目标，”加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授，该论文的共同资深作者Wendell Lim博士说，该论文发表在12月5日的《Science》杂志上。

导航到疾病的源头

在美国，每年有近30万患者被诊断出患有脑癌，这是儿童癌症死亡的主要原因。脑癌是最难治疗的癌症之一。手术和化疗都有风险，而且药物并不总是能进入大脑。

为了解决这些问题，科学家们为免疫细胞开发了一种“分子GPS”，用大脑的“邮政编码”和肿瘤的“街道地址”来引导它们。

他们在一种叫做brevican的蛋白质中发现了理想的分子编码，这种蛋白质有助于形成大脑的果冻状结构，并且只出现在那里。对于街道地址，他们使用了在大多数脑癌中发现的两种蛋白质。

科学家们对免疫细胞进行了编程，只有当他们首先检测到布雷维克蛋白，然后再检测到一种或另一种脑癌蛋白时，免疫细胞才会进行攻击。

一旦进入血液，它们就很容易进入小鼠的大脑，消除了一个正在生长的肿瘤。留在血液中的免疫细胞处于休眠状态。这防止了身体其他部位恰好具有相同蛋白质“地址”的组织受到攻击。

100天后，科学家们将新的肿瘤细胞引入大脑，留下了足够的免疫细胞来发现并杀死它们，这是一个很好的迹象，表明它们可能能够阻止任何剩余的癌细胞重新生长。

“在我们的小鼠模型中，大脑引发的CAR-T细胞在清除胶质母细胞瘤方面非常非常有效，这是我们在实验室中看到的最有效的干预措施，”瓦尔哈拉基金会细胞设计研究员、该论文的共同第一作者米洛斯·西米奇博士说。“这表明GPS是如何确保它们只在大脑中起作用的。同样的策略甚至可以清除乳腺癌的脑转移灶。”

在另一项实验中，研究人员使用大脑GPS系统来设计细胞，将抗炎分子传递到多发性硬化症小鼠模型的大脑中。经过改造的细胞到达了目标，炎症消失了。

科学家们希望这种方法能很快应用于其他神经系统衰弱疾病的患者。

“胶质母细胞瘤是最致命的癌症之一，这种方法有望给患者一个战斗的机会，”加州大学旧金山分校肿瘤学家、该论文的共同资深作者Hideho Okada医学博士说。“癌症、脑转移、免疫疾病和神经退行性疾病，数以百万计的患者有朝一日可能会从我们开发的这种靶向脑疗法中受益。”

参考文献：Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain” by Milos S. Simic, Payal B. Watchmaker, Sasha Gupta, Yuan Wang, Sharon A. Sagan, Jason Duecker, Chanelle Shepherd, David Diebold, Psalm Pineo-Cavanaugh, Jeffrey Haegelin, Robert Zhu, Ben Ng, Wei Yu, Yurie Tonai, Lia Cardarelli, Nishith R. Reddy, Sachdev S. Sidhu, Olga Troyanskaya, Stephen L. Hauser, Michael R. Wilson, Scott S. Zamvil, Hideho Okada and Wendell A. Lim, 6 December 2024, Science.