科学家发现与自闭症、精神分裂症有关的基因变化——拷贝数变异

　　

Tbx1基因影响自闭症和精神分裂症患者的脑容量和社会行为，其缺失与杏仁核萎缩和社会激励评估受损有关。

发表在《Molecular Psychiatry》上的一项研究将脑容量的变化与自闭症谱系障碍和精神分裂症等精神疾病相关的社会行为差异联系起来。

这项研究由圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心（UT Health San Antonio） Joe R. and Teresa Lozano Long医学院药学系教授Noboru Hiroi博士领导，揭示了一种特定基因的缺失与小鼠的社会行为差异有关。这些行为差异与精神疾病中经常观察到的差异相似。

基因变异与某些精神疾病有关

拷贝数变异（CNVs）是染色体片段表现出与通常拷贝数偏差的遗传改变。这些基因组变异因其对大脑结构的影响以及与精神疾病的关联而日益得到认可。CNVs通常包含多个基因，但这些变异中单个基因对大脑发育和精神疾病的具体贡献在很大程度上仍未被探索。

一个值得注意的例子是人类22号染色体的22q11.2区域，其中包含30多个蛋白质编码基因。其中，Tbx1基因已成为大脑中干细胞功能的关键调节因子，正如Hiroi及其同事在先前的研究中所强调的那样。Tbx1的变异与一系列神经发育和精神疾病密切相关，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症、智力残疾和发育迟缓。了解Tbx1和其他基因在该区域的作用，对于阐明CNVs相关的脑异常和精神结局的潜在机制至关重要。

“Hiroi博士在药学系的开创性研究大大提高了我们对包括自闭症谱系障碍和精神分裂症在内的精神疾病的遗传基础的理解，”德克萨斯大学圣安东尼奥分校医学院药学系教授兼主席Daniel Lodge博士说。“他最近对Tbx1的研究不仅突出了基因-表型相互作用的复杂性，而且还说明了精确的体积分析如何揭示行为障碍的神经相关性，为潜在的治疗干预铺平了道路。”

脑容量差异

在这项研究中，研究小组创造了没有Tbx1基因的小鼠，然后使用体积MRI分析来探索这些小鼠与野生型小鼠相比的脑容量差异。他们还评估了Tbx1缺失小鼠与未改变小鼠的社会行为。

Hiroi发现Tbx1缺陷小鼠的杏仁核和周围皮质区域的体积减少，最明显的是，在一个小的，神秘的杏仁核-梨状过渡区。杏仁核是情绪行为调节的关键区域，虽然还没有得到很好的理解，但杏仁核-梨状体过渡区与许多参与处理感觉和情绪线索的大脑区域相连。

社会互动的欲望受到了影响

Hiroi说，动物和人类学会使用线索和背景来决定社会经验是否有积极的价值。作为群居动物，小鼠在选择孤立或与其他小鼠聚集时，往往会选择互动。在这项研究中，野生型小鼠和Tbx1缺陷小鼠被给予两种围栏选择：一种有另一只小鼠，一种没有。野生型小鼠总是选择有另一只小鼠的围栏，而Tbx1缺陷小鼠对有没有另一只小鼠的存在感到矛盾，喜欢根据其他线索选择位置，例如围栏里具有它们喜欢的垫料位置等等。

“这项研究表明，Tbx1缺乏可能有助于人类评估社会经验的积极激励价值的能力，”Hiroi说。

接下来会发生什么？

Hiroi正在与UT健康圣安东尼奥细胞和综合生理学系的Jason Pugh博士合作，进一步研究tbx1缺陷小鼠杏仁核-梨状过渡区一种特定类型神经元的兴奋性。他们还在研究可以在任何发育阶段启动和恢复Tbx1杂合性（具有同一基因的两个版本）的模型。Hiroi说，一旦完成，他们计划用这个模型来发现杏仁核收缩的关键发育时期。

杏仁核体积减少似乎起源于胚胎阶段，Hiroi说，因此治疗干预可以针对这一点。此外，杏仁核萎缩的程度可能是自闭症谱系障碍或精神分裂症患者对社会经验的欣赏受损的生物标志物。

Hiroi说：“这项研究可以作为催化剂，将基础科学与人脑成像研究和神经发育障碍患者的研究联系起来，这已经是UT健康圣安东尼奥的主要优势。”

参考文献：“Highly demarcated structural alterations in the brain and impaired social incentive learning in Tbx1 heterozygous mice” by Takeshi Hiramoto, Akira Sumiyoshi, Risa Kato, Takahira Yamauchi, Takeshi Takano, Gina Kang, Marisa Esparza, Bailey Matsumura, Lucas J. Stevens, Yukiko J. Hiroi, Takaki Tanifuji, Rie Ryoke, Hiroi Nonaka, Akihiro Machida, Kensaku Nomoto, Kazutaka Mogi, Takefumi Kikusui, Ryuta Kawashima and Noboru Hiroi, 27 October 2024, Molecular Psychiatry.