Nature：基于mRNA疗法挑战从根本上治疗先兆子痫

在小鼠模型中，靶向VEGF mRNA的脂质纳米颗粒有望治疗先兆子痫、恢复母体血压和增强胎儿健康。

　　

在两种小鼠模型中，单次注射治疗候选药物与母体血压的改善有关。     

在最近发表在《Nature》杂志上的一项研究中，宾夕法尼亚大学的科学家们研究了一种治疗先兆子痫（一种严重且经常危及生命的妊娠疾病）的新方法，即使用脂质纳米颗粒将血管内皮生长因子（VEGF）信使核糖核酸（mRNA）直接递送到胎盘。该方法的目的是恢复血管健康，减轻高血压，改善胎儿结局。

先兆子痫影响全球3%-5%的妊娠，严重导致孕产妇和胎儿并发症。典型表现为胎盘功能障碍引起的妊娠期高血压。在正常怀孕期间，滋养细胞是帮助胚胎附着在子宫壁上、重塑子宫动脉并确保充足血液流动的细胞。在子痫前期，动脉重塑受损导致胎盘缺氧和抗血管生成因子的释放，包括可溶性膜样酪氨酸激酶-1或sFlt-1，其降低VEGF活性并促进高血压。

目前的治疗侧重于控制症状，而不是解决根本原因，并经常将早产作为唯一的最终治疗方法。此外，虽然包括重组VEGF蛋白、基因沉默和病毒载体疗法在内的实验方法已经证明了靶向胎盘功能障碍的潜力，但诸如递送效率、免疫原性和有限的稳定性等因素阻碍了它们的临床应用。

然而，最近在脂质纳米颗粒（LNPs）方面取得的进展表明，它在疫苗递送方面取得了成功，表明有可能克服这些局限性，靶向胎盘疾病，如先兆子痫。

关于研究

本研究利用先进的LNP技术将VEGF mRNA传递到胎盘，针对子痫前期的潜在功能障碍。研究人员使用高通量条形码筛选了98种LNP配方，以确定胎盘特异性候选LNP 55。该制剂通过基于β2-糖蛋白I （β2-GPI）的靶向机制，增强了mRNA向胎盘的递送。

LNP 55包被VEGF mRNA，并在两种子痫前期小鼠模型（炎症诱导模型和缺氧诱导模型）中进行测试。妊娠小鼠在妊娠第11.5天单次静脉注射LNP 55。利用发光和荧光成像评估LNP 55的生物分布。

研究人员还使用流式细胞术和组织学染色分析了胎盘和其他母体组织的细胞递送。此外，监测孕妇血压和胎儿健康状况直到妊娠后期，同时还检查了对免疫调节和胎盘血管形成的影响。

治疗后测量该制剂对全身标志物的影响，包括血清VEGF和sFlt-1水平。此外，研究人员还评估了对细胞因子和肝酶的影响，以评估治疗效果和安全性。通过与行业标准LNPs的比较，验证LNP 55在靶向胎盘分娩中的特异性和效力。

该研究还探索了β2-GPI吸附作为可能使胎盘趋向性的潜在机制，并进行了敲低实验以进一步了解靶向动力学。研究人员还小心地避免了脱靶效应，并确保了适合潜在临床转化的安全性。

结果

研究发现LNP 55有效地将VEGF mRNA递送至胎盘，显著减轻小鼠模型子痫前期症状。接受治疗的小鼠表现出母体血压的恢复和胎儿结局的改善。

在炎症诱导的模型中，与未治疗的对照组相比，通过llp55传递VEGF mRNA使高血压正常化，胎儿体重增加。同样，胎盘血管密度改善，表明有效的治疗作用。

血清中抗血管生成标志物sFlt-1水平降低，表明VEGF可用性增加。此外，该疗法通过降低炎症细胞因子如白细胞介素(IL)-6和干扰素-γ (IFN-γ)来改善全身免疫反应，这些细胞因子在子痫前期升高。

在低氧诱导模型中，LNP 55能有效缓解产妇高血压，增强胎盘功能。虽然在其他配方中也观察到血压降低，但LNP 55成功地维持了长期正常血压。

胎盘组织学结果也证实了血管结构的部分恢复。此外，血清分析显示sFlt-1水平显著降低，而VEGF水平得到优化，但未引起不良的肝酶升高。

此外，流式细胞术结果表明VEGF mRNA靶向递送到胎盘滋养细胞和免疫细胞，这是血管修复所必需的。该研究还显示了最小的脱靶效应，特别是在子痫前期模型中脾脏免疫细胞的递送减少。

总的来说，研究结果表明，胎盘特异性VEGF mRNA递送是治疗先兆子痫的一种可行的治疗策略，并且通过解决根本原因而不仅仅是控制症状，比现有的干预措施提供了许多益处。

结论

综上所述，本研究证明LNP 55具有将VEGF mRNA传递至胎盘并有效治疗小鼠模型子痫前期的潜力。研究发现，该疗法可减轻产妇高血压，恢复胎盘功能，并以最小的脱靶效应改善胎儿结局。这些结果标志着靶向RNA治疗的重大进展，为未来对抗先兆子痫和增强全球母婴健康的临床研究奠定了基础。