两篇Nature展示皮肤“惊人”的独立免疫系统，“擦一擦”即可产生抗体

斯坦福大学科学家在小鼠身上的发现可以转化为一种彻底的、无针接种疫苗的方法，这种方法还可以消除发烧、肿胀和疼痛等反应。

　　

皮肤可以独立于其他免疫系统而产生特定抗体。

曾被认为主要是被动屏障的皮肤可以产生自身的抗体来抵抗感染，这是本周《Nature》杂志上发表的两篇研究报告。这一发现可能为开发可用于皮肤的无针疫苗铺平道路。

宾夕法尼亚州匹兹堡大学的皮肤科医生和免疫学家Daniel Kaplan说，尽管科学家们以前曾在感染期间看到皮肤上的免疫反应，但在健康皮肤上发现类似的反应是“一个惊喜”。“在外周组织中建立半自主免疫系统的想法非常令人兴奋，”他说。

双重角色

免疫系统必须在不攻击体内有益微生物的情况下，击退有害的病原体。先前的研究表明，在没有微生物的环境中长大的成年小鼠的皮肤可能会被表皮葡萄球菌（一种在人类皮肤上发现的常见无害细菌）定植。这种长期的定植引发了称为T细胞的特定免疫细胞的产生，这有助于增强局部免疫力。

“我们都讨厌打针——每个人都这样，”加州斯坦福大学的微生物学家Michael Fischbach是这两项最新研究的合著者之一，他说。“我还没有发现一个人不喜欢用抹面霜代替打针的想法。”根据Fischbach的说法，皮肤是一个可怕的地方。“它非常干燥，对大多数单细胞生物来说太咸了，而且没有什么可吃的。我无法想象有什么东西会想住在那里。”但一些顽强的微生物称其为家。其中包括表皮葡萄球菌，这是一种通常无害的皮肤定殖细菌。

生物工程教授 Michael Fischbach博士说：“这些细菌几乎存在于地球上每个人的每个毛囊中。免疫学家可能忽略了我们皮肤上的定植细菌，因为它们似乎对我们的健康贡献不大。我们只是假设那里没有太多事情发生。但如果皮肤上没有表皮葡萄球菌，小鼠的免疫系统会对这种微生物产生抗体反应吗？

近年来，Fischbach和他的同事们发现，免疫系统对表皮葡萄球菌的反应比任何人预期的都要强烈得多。

Fischbach：“这个故事的下一个可能也是主要的章节是，对这种无处不在的皮肤殖民者的反应比我们想象的要强大得多。当免疫系统看到一个友好的细菌时，你会认为它只会友好地挥手，然后朝另一个方向走去，事实并非如此。”

在对小鼠的实验中，Fischbach和他的同事发现表皮葡萄球菌可以激活B细胞，B细胞是产生抗体所必需的免疫细胞。然后皮肤产生抗表皮葡萄球菌的抗体，这些细菌可以持续至少200天，并且可以在没有接触其他微生物的情况下形成。

即使在淋巴结——帮助激活免疫细胞的免疫中枢——失效的情况下，皮肤也能产生这种免疫反应。表皮葡萄球菌的存在还会诱导皮肤中形成专门的免疫结构，吸引T细胞和B细胞，促进抗体的产生。

Fischbach与巴斯德研究所所长Yasmine Belkaid博士是这项研究的合著者，该研究发表在同一期的《Nature》杂志上。这项研究发现了一种叫做朗格汉斯细胞的哨兵免疫细胞，它会向免疫系统的其他部分发出警报，提醒皮肤上有表皮葡萄球菌（Gribonika, I., Band, V.I., Chi, L. et al. Skin autonomous antibody production regulates host-microbiota interactions. Nature (2024)）。

免疫记忆

疫苗的工作原理是教会免疫系统——包括T细胞和B细胞，以及抗体——识别和记住病原体，这样当再次接触病原体时，身体就能迅速做出反应。基于这个想法，斯坦福大学医学院的科学家们利用一种生活在人类皮肤上的细菌，研制出了一种局部疫苗，可以保护小鼠免受破伤风的侵害。Fischbach和他的团队探索了他们是否可以将无害的表皮葡萄球菌引发的免疫反应转向针对病原体，从而开发出一种新型疫苗。

在第二项研究中，Fischbach和他的同事们把注意力集中在了免疫反应的一个关键方面——抗体的产生。这些特殊的蛋白质可以附着在入侵微生物的特定生化特征上，通常阻止它们进入细胞内部，或者不受干扰地通过血液到达它们不应该去的地方。单个抗体对它们粘附的物质非常挑剔。每个抗体分子通常针对属于单一微生物物种或菌株的特定生化特征。研究人员发现表皮葡萄球菌引发了一种类似于传统疫苗的抗体反应。

最初由博士后学者Djenet Bousbaine进行的实验很简单：将棉签浸入含有表皮葡萄球菌的小瓶中。把棉签轻轻擦在一只正常小鼠的头上——不需要剃毛、冲洗或清洗它的皮毛——然后把小鼠放回笼子里。在接下来的六周内，在规定的时间点抽血，询问：这只小鼠的免疫系统是否产生了任何与表皮葡萄球菌结合的抗体？

小鼠对表皮葡萄球菌的抗体反应是“令人震惊的”。这些抗体水平缓慢增加，然后更多，然后更多。在六周时，达到了比普通疫苗更高的浓度，并且一直保持在这个水平。

“这就好像小鼠接种了疫苗，”Fischbach说。他们的抗体反应就像对病原体的反应一样强烈和特异性。

“同样的事情似乎也自然地发生在人类身上，”Fischbach说。“我们从人类献血者那里获得血液，发现他们针对表皮葡萄球菌的抗体循环水平与我们常规接种疫苗的任何抗体一样高。”

这令人费解，他说：“我们对这些寄生细菌的凶猛免疫反应似乎没有目的，这些共生细菌徘徊在我们称之为皮肤的至关重要的抗微生物屏障的另一边。”

抗体对传染性病原体的反应只有在病原体侵入人体后才会开始，而对表皮葡萄球菌的反应在出现任何问题之前就已经发生了。这样，免疫系统可以在必要时做出反应——比如，当皮肤破裂时，通常无害的虫子爬进来，试图在我们的血液中搭便车。

制造活疫苗

Fischbach的团队一步一步地把表皮葡萄球菌变成了一种活的、即插即用的、可以局部应用的疫苗。他们了解到，表皮葡萄球菌中最负责触发强大免疫反应的部分是一种名为Aap的蛋白质。这个巨大的树状结构，是普通蛋白质的五倍大，从细菌细胞壁伸出来。他们认为，它可能会将其最外层的一些物质暴露给免疫系统的哨点细胞，这些哨点细胞会周期性地爬过皮肤，对毛囊进行取样，从Aap的“叶子”上抓取一些片段，然后将它们带回体内，向负责制造针对该物质的适当抗体反应的其他免疫细胞展示。

Aap不仅会引起血源性抗体（免疫学家称为IgG）的激增，还会引起其他抗体（称为IgA）的激增，这些抗体位于我们鼻孔和肺部的粘膜层。

通过修饰表皮葡萄球菌，使其在表面显示外源蛋白——比如破伤风毒素的一部分——研究人员能够在小鼠的血液和粘膜（比如鼻子内壁）中诱导免疫反应。当动物被注射致死剂量的毒素时，这些反应保护了它们。

粘膜疫苗

Fischbach的工作是开发在粘膜区域诱导抗体的疫苗的兴趣日益增长的一部分。这种类型的保护可以帮助在呼吸道或其他感染开始之前阻止它们，并减少疾病的传播。

与传统疫苗相比，另一个优点是经过改造的表皮葡萄球菌可以添加到面霜中，然后简单地涂在皮肤上。这种疫苗生产成本低廉，易于分发。此外，它不必由保健工作人员管理，因此在世界上服务不足的地区特别有用。

马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院的皮肤免疫学家Thomas Kupper说，利用皮肤中表皮葡萄球菌的免疫反应来开发治疗方法的想法“确实存在，这是对这些发现的极具创造性的应用。”

但Kupper补充说，目前还不清楚人类皮肤对表皮葡萄球菌的反应是否和小鼠一样强烈。Fischbach指出，早期的数据表明，健康人对表皮葡萄球菌的抗体水平很高。但是他说，在这种方法用于人类之前，必须首先证明它在非人类灵长类动物和人类身上是安全有效的，遵循通常的药物开发过程。“如果要在现实世界中应用，我们必须证明它是有效的。”

1.Bousbaine, D., Bauman, K.D., Chen, Y.E. et al. Discovery and engineering of the antibody response to a prominent skin commensal. Nature (2024).

2.Gribonika, I., Band, V.I., Chi, L. et al. Skin autonomous antibody production regulates host-microbiota interactions. Nature (2024).