《Science》七年前1个患病儿童揭开了分子伴侣前所未知的新作用

这是一项“标志性”研究，蛋白质折叠复合体中罕见的遗传变异会导致一系列的表型，包括大脑畸形、智力残疾、自闭症和癫痫。

　　

七年前，一组德国临床医生遇到了一个病例，这个病例改变了他们的研究进程。德国亚琛人类遗传学和基因组医学研究所的研究员Miriam Elbracht说：“这一切都是从一个病人身上偶然开始的。”

这名6岁的孩子表现出认知问题和肌肉控制能力丧失，但在对已知与这些问题有关的基因进行的针对性测试中，没有发现基因上的罪魁祸首。基因组测序显示，这个孩子——但他的父母都没有——在一个编码大分子伴侣的基因中携带了一种全新的变异，这种基因可以帮助其他蛋白质折叠。

从那以后，德国研究小组在不同程度的神经发育差异人群中发现了相同伴侣复合物的其他变体，包括癫痫、智力残疾和自闭症。Elbracht和她的同事在10月份的《Science》杂志上报道说，这些发现代表了一个以前未知的与伴侣活动受损有关的一系列条件。

这项工作“可能会导致更多的研究和更多的意识到伴侣蛋白在神经发育中的作用，”Vivi Heine说，她是自由大学医学中心的儿童和青少年精神病学和社会心理护理副教授，她没有参与这项研究。“从这个意义上说，它可以被视为一份标志性的论文。”

这个男孩现在13岁了，他的病例开始了这项研究，已知他携带CCT3的显性变异基因，该基因编码一种名为TRiC （T复合物蛋白-1环复合物）的伴侣蛋白中的八个不相同亚基中的一个。TRiC的成分相互作用形成一个桶状结构，在其中空的内部主动折叠其他蛋白质。

在该团队随后对5000多个外显子组和全基因组的分析中，发现了两名患有神经发育疾病和另外两个TRiC亚基显性变异的人。在研究人员使用该方法后，这三个TRiC亚基中任何一个都有变异的人的数量上升到22人。

Elbracht的联合首席研究员Ingo Kurth开玩笑说，GeneMatcher这个在线配对平台，将寻找相同基因的科学家联系在一起。核磁共振扫描显示，其中一些年龄在3岁到80岁之间的人，大脑皮层异常厚，脑室神经组织团块，或者髓鞘形成减少。研究发现，TRiC基因变异降低了酵母的存活率，扰乱了斑马鱼的大脑发育，并导致线虫形成错误折叠的肌动蛋白和微管蛋白团块，这两种蛋白质是TRiC帮助折叠的。        

Kurth说，这些蛋白质的不正确折叠可能导致人类大脑的不规则性。他说，这一发现是有意义的，因为已知细胞骨架基因的几种变异会导致大脑畸形。        

事实上，从研究参与者身上提取的成纤维细胞都显示出较低的肌动蛋白和微管蛋白的RNA和蛋白质水平。但研究人员说，这些细胞在细胞通路中也显示出额外的、变异特异性的变化，这可以解释TRiC疾病患者之间的表型差异。

对大型数据库的分析可能会发现与更细微或更晚发生的大脑变化有关的较温和的变异，虽然显性变异似乎会引起神经发育差异，但隐性变异可能会导致神经退行性疾病特有的错误折叠蛋白质堆积。事实上，TRiC的水平随着年龄的增长而下降，而这种复合物的缺失会使淀粉样斑块的毒性更大。

伯明翰大学（University of Birmingham）的分子微生物学名誉教授Peter Lund表示，进一步的研究还可以确定，在患有TRiC变体的人身上看到的表型是由几个关键蛋白质的折叠受损引起的，还是由几个分子的小结构变化的累积效应引起的。他没有参与这项研究。但是这样的实验是具有挑战性的，因为抑制伴侣蛋白会影响多种途径中的一系列蛋白质，产生的副作用会混淆数据，他补充说。

但他们说，研究人员的下一步是协调从全球范围内的TRiC患者那里收集的数据。随着GeneMatcher的新发现不断涌现，研究小组计划在一个中央数据库中收集信息，供家庭访问并添加额外的表型数据。

目前，患者的家属终于有了诊断和预后——尽管还很谨慎。他们说，现在研究人员已经发现老年人有类似的变异，他们相当有信心，这种情况不会逐渐恶化。

“你可以给他们一个理由，并给它起个名字，”Kurth说。“你不能低估这是一种多大的解脱。”

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