《Nature》锲而不舍的女科学家在哺乳期小鼠中发现了成骨激素

一种改善骨骼健康的脑源性激素可能指导与年龄相关的骨骼疾病的新治疗方法。

　　

怀孕对身体、大脑和骨骼都有很大的伤害。虽然雌激素通常有助于女性保持骨骼健康，但在怀孕后，由于哺乳，钙从骨骼中脱落，雌激素就会失去作用。加州大学旧金山分校的神经学家Holly Ingraham想知道母亲的身体如何抵消这种钙流失？

现在，Ingraham和她的同事们发现了一种鲜为人知的激素，在缺乏雌激素的情况下，这种激素可能在哺乳期间促进小鼠的骨骼健康据《Nature》杂志报道，这一发现可以帮助临床医生和研究人员解决骨质疏松等以骨质流失为特征的疾病。

梅奥诊所（Mayo Clinic）的骨骼生物学家Sundeep Khosla没有参与这项研究，他说：“这是一项重要的研究，它为骨骼的生物学调节提供了新的见解，尤其是在哺乳期和断奶期间。”

Ingraham受到启发，开始研究雌激素等激素在不同生命阶段如何在大脑和身体中发挥作用，尤其是在骨骼系统中。她说：“我们对控制女性生理机能的基本信息知之甚少。”

影响女性生理的一个主要因素是雌激素。然而，雌激素信号在怀孕、绝经或抗激素治疗后会减弱。为了了解雌激素活性被抑制时会发生什么，Ingraham和她的团队删除了大脑中一个叫做弓状核（ARC）的特定区域的细胞中的雌激素受体，弓状核在青春期发育中起着重要作用，之前发现它会影响骨骼代谢。他们发现，令人惊讶的是，缺乏ARC雌激素信号的雌性小鼠改善了骨骼健康Ingraham说：“骨骼表型真的很惊人。它们不仅密度很大，而且很结实。”

研究小组对这一发现很感兴趣，尽管在这个大脑区域缺乏雌激素受体，但骨骼却相当强壮，所以他们去寻找一种可能驱动这一现象的分子。首先，研究人员通过手术将野生型小鼠和缺乏雌激素信号的小鼠的循环系统连接起来，并证实了他们的怀疑，即它实际上是血液中的一种分子，因为增强骨骼的作用可以传播。当研究小组将骨骼干细胞移植到缺乏ARC雌激素信号的小鼠体内时，他们发现矿化程度高于野生型小鼠，这表明突变雌性小鼠体内存在的激素促进了骨骼形成。

但是，确定驱动骨骼强化效果的具体因素比Ingraham预期的要困难得多。一些生物活性分子在体内具有重要的功能，但它们的含量太低，无法用常规的测序方法检测到。事实证明，他们神秘的血源性因子就是这些罕见分子中的一种。直到研究人员给突变小鼠喂食高脂肪食物，以激活ARC中的神经元，他们才能够看到突变小鼠大脑中相对于野生型小鼠的基因表达变化。

有趣的是，高脂肪饮食逆转了骨质增强的效果。当研究小组观察大脑时，他们发现在缺乏ARC雌激素信号的小鼠中，那些接受高脂肪饮食治疗的小鼠减少了一种名为CCN3的基因的表达，这种基因编码激素细胞通信网络因子3 （CCN3）。CCN3被证明是促进雌激素缺乏小鼠骨骼健康的分子。当研究人员用CCN3蛋白培养骨骼细胞时，这些细胞增加了矿化。此外，当他们将小鼠版本的蛋白质注射到野生型小鼠体内时，小鼠的骨量增加了。CCN3不仅改善了健康小鼠的骨骼健康，还促进了小鼠的骨重塑和骨折修复。

Ingraham和她的团队想把这和没有任何突变的雌性老鼠的生命周期联系起来。在野生型雌性小鼠中，研究小组发现，大脑中的CCN3水平在分娩后飙升，尤其是在哺乳期。当研究人员在怀孕前删除小鼠母亲的基因，并在哺乳期间消除饮食中的钙时，后代遭受了损失：与患有CCN3的母亲所生的后代相比，它们的死亡率更高。Ingraham推测了其中的原因。“对我来说，（这）是一个有趣的进化问题，它必须一直存在：当妈妈们受到挑战时，无论是来自饮食还是一些环境挑战，她们如何做出保护自己的决定？”英格奇迹。

还有许多问题，包括CCN3究竟是如何作用于骨骼以促进愈合和生长的。尽管如此，研究结果表明，CCN3对骨骼健康至关重要，尤其是在怀孕后。Khosla科斯拉说：“如果没有这种激素，真的会导致母体骨骼完全退化。”然而，Khosla指出，人类在产后和哺乳期仍然存在骨质流失，因此关于CCN3的影响仍然存在疑问。进一步研究CCN3可以帮助提供改善骨骼健康的治疗方法，并确定那些可能有骨质流失风险的人。

这也强调了研究激素信号的必要性。Khosla说：“当发现一种新的激素时，总是令人着迷。我们一直认为，我们真的了解了生理学，然后又找到了另一个参与者。”