Cell发现调节免疫系统的调节表盘：为什么有些人感染COVID-19病毒特别严重？

研究人员发现了一种蛋白质变体，它可以调节人体的先天免疫反应。这一发现可能会导致针对长冠病毒、自身免疫性疾病等的新疗法。

　　

为什么COVID-19病毒会使一些人比其他人病得更重？

多年来，科学家们一直在寻找免疫系统机制的关键部分——干扰素通路，来寻找答案。在那里，当我们的细胞感觉到感染时，它们会释放一种被称为干扰素的蛋白质，警告其他细胞对抗病毒。

研究表明，当这种信号出错并导致身体反应不足或过度时，人们更有可能患上严重或长期的COVID。这条通路上的故障也与自身免疫性疾病和癌症有关。

但是，究竟是什么导致了这些免疫系统的失灵，我们知之甚少。

12月12日发表在《细胞》杂志上的一项新的科罗拉多大学博尔德分校的研究，通过确定作者所描述的“immune system tuning dial”，揭示了这个问题，它起源于数千万年前遗传密码中的一个错误。

“我们已经发现，有一整类未被充分认识的蛋白质变异会对我们的免疫功能产生巨大影响，”资深作者、生物前沿研究所分子、细胞和发育生物学系助理教授Ed Chuong说。

他的实验室证明了一种叫做IFNAR2的蛋白质的特殊变体就像一个调节干扰素信号的调谐盘。

“如果我们能操纵这个刻度盘来调节免疫系统，它可能会有广泛的治疗应用，从感染到自身免疫性疾病再到癌症。”

进化是如何把一个bug变成一个功能的

Chuong研究转座子，这种DNA片段早在7000万年前就渗透到灵长类细胞中，现在构成了人类基因组的一半以上。

一些转座子，被称为内源性逆转录病毒，通过古老的病毒到达那里。当这些基因寄生虫被重新唤醒时，它们可以帮助癌症存活并茁壮成长。其他的，就像在这篇新论文中探索的那样，是从基因组本身出现的，就像计算机程序源代码中随机出现的错误一样。

“如果你把一个基因想象成一个句子，转座子就像一个跳到句子里的单词，使细胞的指令略有不同，”第一作者Giulia Pasquesi解释说，她是仲实验室的博士后研究员。

细胞通常会抑制这些细菌，确保只有正确的基因版本才会被激活，因此科学家们长期以来一直将它们视为惰性的“垃圾DNA”。

Pasquesi开始挑战这一假设，寻找实际上对人类免疫功能很重要的转座子形成的基因变异。

当她分析来自人体组织和细胞的最先进的基因测序数据时，她发现了99个基因中的125个实例。

天线断了

Pasquesi和Chuong专注于干扰素受体2 （IFNAR2）的一种变体，IFNAR2是一种关键的蛋白质，它的作用就像干扰素的细胞天线，开启其他抵抗感染和癌症的基因。他们发现这种新的“短”变体可以感知干扰素，但它缺少传输信号所需的部分。

令人惊讶的是，它存在于所有细胞中，而且通常比正常蛋白质更丰富，这表明它在免疫中起着重要作用。

随后，他们使用两种IFNAR2变种不同组合的细胞进行了实验室研究。他们将它们暴露在免疫挑战中，包括病毒感染，发现这种短变体充当了干扰正常IFNAR2信号传导的“诱饵”。当他们从基因组中去除短变体时，细胞对干扰素变得更加敏感，对包括SARS-CoV-2和登革热病毒在内的病毒产生了更强的免疫反应。

研究结果表明，IFNAR2变体之间的平衡就像控制免疫信号强度的“调谐盘”，这可能因人而异。表达异常高水平变异的个体可能更容易受到严重感染，而表达低水平的人可能患有慢性炎症、牛皮癣、肠易激综合征等自身免疫性问题或长COVID。

“众所周知，不同的个体在免疫反应方面表现出差异，但原因仍然知之甚少。我们发现了一种新的控制表盘，它可能是造成这种变化的原因。”

该团队已经申请了一项临时专利，并开始开发和测试针对表盘的治疗化合物。

从更大的角度来看，他们认为IFNAR2的故事只是冰山一角，许多其他免疫功能可能是由这些长期被忽视的基因组搭便车者调节的。

Chuong说：“我们的发现表明，研究基因组的黑暗角落是取得新发现以改善人类健康的关键。”