Cancer Cell：肿瘤有自己的生物钟，而且能劫持人体生物钟生长

　　

实际上，人体的每个细胞都有一个内部时钟。这些时钟从大脑的中央时钟获取信号。在一个被称为同步的正常生物过程中，中央时钟协调身体的日常节奏，这样每个细胞和组织都能识别一天中相同的外部时间。

了解当地时间有助于我们的身体调节基本过程，包括什么时候睡觉和醒来，什么时候吃饭，保持什么温度，以及许多其他重要功能。

但一种致命的闯入者也在以同样的方式计时。

胶质母细胞瘤是一种侵袭性的、无法治愈的脑癌，是成人中最常见的恶性脑肿瘤。圣路易斯华盛顿大学的一项新研究表明，胶质母细胞瘤有一个内部时钟，它会同步自己的日常节奏，以匹配并利用宿主的节奏。通过这种方式，脑肿瘤的生长是对宿主每天释放的类固醇激素（如皮质醇）的反应。

华盛顿大学的科学家们发现，阻断昼夜节律信号显著减缓了胶质母细胞瘤的生长和疾病进展。根据12月12日发表在《癌细胞》杂志上的研究，这一过程在培养皿中的细胞和携带肿瘤的动物身上都有效。

“胶质母细胞瘤从宿主体内相同的中央时钟释放的激素中获取线索，该生物钟建立了人体的常规日常节奏，”维克多·汉堡杰出教授、艺术与科学生物学教授、该研究的资深作者Erik D. Herzog博士说。“阻断糖皮质激素信号的每日激增会使宿主胶质母细胞瘤的昼夜节律不同步，并显著减缓荷瘤小鼠的疾病进展。”

“我们之前的研究帮助我们看到了一种模式，”该研究的第一作者Maria F. Gonzalez-Aponte博士说。“无论我们是在看临床数据，还是病人来源的细胞，还是患有胶质母细胞瘤模型的小鼠，化疗总是在正常醒着的时候效果最好。这就是为什么我们认为这些肿瘤知道外面的时间。”

“这项研究提供了另一个例子，说明现实生活中的生物学背景研究对改善癌症治疗有多么重要。通过将治疗与生理时间同步，延长生存期是可能的。不需要新的药物，”Joshua B. Rubin医学博士说，他是WashU Medicine的儿科和神经科学教授，是Herzog实验室的长期合作者，也是该论文的合著者。

这些发现很重要，部分原因是它们影响了胶质母细胞瘤肿瘤对一种名为地塞米松（DEX）的药物的反应方式。地塞米松是一种合成类固醇，通常用于胶质母细胞瘤患者在放疗和手术后减少脑水肿。本研究发现，早上给药DEX促进小鼠肿瘤生长，而晚上给药则抑制肿瘤生长。

Gonzalez-Aponte说：“多年来，使用DEX治疗胶质母细胞瘤一直存在争议，因为研究显示其促进生长或抑制生长的作用。”“知道胶质母细胞瘤有日常节律，我们立即询问是否每天服用DEX的时间可以解释这些不同的发现，似乎可以。”

“脑肿瘤和昼夜节律系统之间的相互作用现在是优化治疗的目标机制，”Herzog说。

重置时钟

每天，就在人或动物醒来之前——作为对光线和其他环境信号的反应——大脑会向肾上腺发送一个信号，以传递一种被称为糖皮质激素的类固醇激素。这些激素参与了众所周知的“战或逃”反应。但它们也调节各种更重要的生物过程，包括新陈代谢和免疫。

Gonzalez-Aponte说：“在正常情况下，每天醒来前，糖皮质激素水平会急剧上升。”她和Herzog假设，胶质母细胞瘤对这种可靠的每日糖皮质激素爆炸作出反应，使其时钟与宿主同步。

为了验证这个想法，Gonzalez-Aponte首先着手研究她是否可以通过重置宿主的日常节奏来破坏肿瘤的时间感。

她把携带肿瘤的小鼠放在笼子里，笼子可以通过计时器变亮或变暗。通过改变开灯的时间，Gonzalez-Aponte诱导小鼠采用了一个颠倒的时间表。通过观察小鼠每天什么时候开始在轮子里跑，她就知道这个方法起作用了。

Gonzalez-Aponte说：“小鼠在夜间比白天更多地在轮子上奔跑。”“当我们颠倒昼夜时间表时，基本上就像从圣路易斯飞往印度一样。我们正在迫使它们重新同步。”

当小鼠适应了新的、翻转的作息时，科学家们监测了它们大脑肿瘤中的癌细胞的变化。他们使用了一种新颖的方法，在行为自由的小鼠身上，对癌细胞中的基因表达进行成像——连续数天每分钟收集一次数据。科学家们观察到癌细胞中的两个时钟基因Bmal1和Per2随着小鼠作息时间的改变而改变了作息时间。

“我们发现Bmal1和Per2的作用与鼠标在滚轮上的作用相同。也就是说，癌细胞正在重新同步它们的日常节律，就像小鼠重新同步它的运动活动一样，”Gonzalez-Aponte说。

同样，在没有任何环境时间线索的情况下，小鼠根据自己的昼夜节律周期醒来和睡觉，肿瘤与宿主保持同步。

不仅仅是一个唤醒信号

糖皮质激素只是一种昼夜节律信号，它被证明可以同步体内细胞的时钟。但糖皮质激素在癌症治疗中很重要，因为这些类固醇激素的合成版本有时会以高剂量用于治疗癌症患者在手术和治疗后出现的症状。

DEX是其中一种合成糖皮质激素。它通常在化疗之外使用，可用于胶质母细胞瘤患者，以减少手术和放疗后出现的脑水肿。但是，尽管它被广泛使用，医生和科学家继续报告DEX的结果好坏参半。一些研究表明DEX具有肿瘤抑制作用，而另一些研究表明DEX促进胶质母细胞瘤细胞增殖。

Gonzalez-Aponte和Herzog怀疑，如果胶质母细胞瘤有自己可靠的昼夜节律，那么它对DEX（一种合成糖皮质激素）的反应可能会根据服用DEX的时间而变化。

他们设计了一组额外的实验，表明糖皮质激素促进或抑制胶质母细胞瘤细胞的生长取决于一天中的时间。在患有胶质母细胞瘤脑肿瘤的小鼠中，科学家们发现，与晚上或对照应用相比，如果在早上使用DEX，肿瘤大小显着增加。

Gonzalez-Aponte说，这些在小鼠身上的发现对临床使用像DEX这样的糖皮质激素有启示。需要进一步的研究来确定是否在一天中的某些时间使用DEX可以减少脑水肿而不促进胶质母细胞瘤的生长。

“随着我们继续研究这种脑肿瘤——它是如何生长的，它是如何与大脑中的其他细胞相互作用的，以及它对治疗的反应——认识到时间是一个重要的变量是很重要的。”

利用一个公开的癌症数据库的数据，研究人员发现，如果胶质母细胞瘤患者的肿瘤表达较少的糖皮质激素受体，他们的寿命往往会延长60%。这鼓励他们进行临床试验，以避免在早上进行DEX治疗。

Herzog说：“为了严格评估时间疗法在不同癌症中的潜力，我们必须考虑日常节律是如何在特定组织中产生和同步的。”

Herzog说：“了解昼夜节律如何在细胞和组织特异性背景下调节肿瘤生物学是很重要的。”“我们相信，这种易于处理和可翻译的方法最终将根据癌症患者的个人昼夜节律，确定何时应该对癌症患者进行治疗，从而使患者护理个性化。”