《Nature》免疫系统也要休息，它们如何“换班”？

在《Nature》杂志上发表的一项新研究中，来自格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们专注于T细胞，并确定了不同蛋白质网络如何控制休息和激活。值得注意的是，他们发现一种叫做MED12的蛋白质在协调T细胞休息或激活时起着核心作用。当研究小组从T细胞中移除MED12时，这些细胞既不能完全激活，也不能完全休息。

　　

免疫系统中的细胞并不总是在战斗；实际上它们经常休息，等待病毒或细菌等威胁。当这些威胁出现时，细胞就会激活来保护身体。这种休息和激活之间的微妙平衡对我们的健康至关重要——免疫细胞必须准备好激活以抵御威胁，但如果它们过度活跃，就会导致自身免疫疾病。

但是是什么控制着这种重要的平衡呢？

在《Nature》杂志上发表的一项新研究中，来自格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们专注于T细胞——它在免疫系统中起着至关重要的作用——并精确地指出了不同蛋白质网络如何控制休息和激活。

值得注意的是，他们发现一种叫做MED12的蛋白质在协调T细胞休息或激活时起着核心作用。当研究小组从T细胞中移除MED12时，这些细胞既不能完全激活，也不能完全休息。

“我们发现MED12是一个关键的开关，它使静止的细胞保持静止，激活的细胞保持活跃，”领导这项新研究的Gladstone-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所所长 Alex Marson博士说。“通过控制其他调节休息和激活的关键基因，这种蛋白质协调多种T细胞功能。”

这一发现使科学家们更好地了解了T细胞的基本生物学，并为T细胞功能主要涉及的多种疾病的新疗法铺平了道路。

斯坦福大学遗传学和生物学教授 Jonathan Pritchard博士说：“这种对如何控制T细胞休息和激活的新理解最终可能对治疗癌症或自身免疫性疾病有影响。”他与Marson一起帮助领导了这项研究。

T细胞的对立作用

研究人员将重点放在两组密切相关的T细胞上：一组是可以帮助保护我们免受感染和癌症侵害的常规T细胞，另一组是抑制不必要的免疫反应并防止自身免疫的调节性T细胞，当身体的免疫系统错误地攻击健康细胞时，就会发生自身免疫。

“尽管这些T细胞在免疫系统中扮演着相反的角色，但它们通常依赖于相同的环境信号来告诉它们何时被激活，”Marson实验室的研究生、该论文的第一作者Maya Arce说。“我们想了解允许不同细胞类型产生不同反应的机制，尽管它们有相似之处。”

为此，研究小组研究了一种叫做IL2RA的普通蛋白质，这种蛋白质在活化的T细胞表面大量存在。他们想看看这种蛋白质的水平是如何随着不同基因的开启或关闭而变化的。他们使用CRISPR基因组编辑技术系统地测试了数千个基因，并观察它们如何改变常规和调节性T细胞中IL2RA的水平。

一种名为MED12的蛋白质脱颖而出。

Arce说：“看到同样的蛋白质在静止和激活状态下协调T细胞的功能是不同的，这是令人震惊的。”

在静息的常规T细胞中，MED12促进静息并帮助保持低水平的IL2RA。但是在调节性T细胞和被激活的常规T细胞中，科学家们发现MED12具有相反的作用，有助于提高IL2RA的水平。

指挥动态T细胞反应管弦乐队

为了更好地了解MED12的功能，Marson的团队与Gladstone高级研究员Nevan Krogan博士和附属研究员Ansuman Satpathy博士合作。

科学家们共同发现，MED12与控制染色质（细胞内DNA的包装形式）结构的大量蛋白质结合。接下来，研究小组发现MED12及其相关蛋白在不同的T细胞类型和状态下与基因组的不同位置结合。

“我们发现，通过改变基因组不同区域的染色质结构或DNA的组织方式，MED12和其他蛋白质可以控制哪些基因在不同条件下最容易被激活，”斯坦福大学医学院病理科教授Satpathy说。

当研究人员从细胞中去除MED12时，这些染色质变化减少，传统T细胞的静息和活跃状态也不那么明显。

“很明显，MED12位于一个层次结构的顶端，就像一个管弦乐队的指挥，控制着其他基因和蛋白质的功能，”Krogan说，他也是加州大学旧金山分校定量生物科学研究所的主任。“没有MED12，休息和激活之间的界限变得模糊；静止的细胞看起来更活跃，而激活的细胞看起来更像静止的细胞。”

在某些情况下，这种抑制效应可能是有益的。科学家们表明，缺乏MED12的激活的传统T细胞在高水平刺激下不太可能发生细胞死亡——这一过程通常会使癌症免疫疗法的效果降低。这一结果有助于解释为什么最近的另一项研究表明，缺乏MED12的工程T细胞可以更有效地靶向肿瘤。

“我们的研究为MED12的重要作用提供了见解，并有助于解释T细胞如何协调其不同的功能，”Marson说，他也是Gladstone帕克癌症免疫治疗研究所的主任。“对这种机制的更深入了解最终可以帮助我们设计出更有效的免疫疗法。”

Central control of dynamic gene circuits governs T cell rest and activation