Nature子刊：首次在实验室中培育出了肿瘤类器官——三维微型胰腺癌肿瘤

　　

由慕尼黑工业大学（TUM）的研究人员领导的一个研究小组首次在实验室中培育出了肿瘤类器官——三维微型肿瘤——模仿了胰腺癌的不同结构和特征。科学家们研究了各种肿瘤类器官对现有的和新的治疗方法的反应。这为开发有效的新疗法打开了大门。

胰腺癌是最致命的癌症之一，死亡率非常高。其中一个原因是缺乏有效的治疗方法，因为同一肿瘤内的不同癌细胞对同一种治疗方法的反应可能非常不同。胰腺癌肿瘤的细胞不仅在结构上高度多样化，而且在其相关的恶性特性上也高度多样化，例如它们的侵袭性。

根据其外观和分子特征，胰腺癌细胞可大致分为两种主要亚型：上皮细胞和间充质细胞。“然而，肿瘤细胞可以在疾病过程中改变它们的结构和功能。以前已经表明，在这两个主要类别中存在着广泛的不同表现。这些可能在生物学特性上有很大差异，”德国慕尼黑工业大学Klinikum rechts der Isar医院转化胰腺癌研究教授Maximilian Reichert说。

在实验室中复制胰腺癌的复杂性

由Reichert领导的一个研究小组现在首次在实验室中重现了胰腺癌细胞簇的形态复杂性。体内的肿瘤细胞簇形状像腺体，有许多管状分支。当单个肿瘤细胞被分离出来并用于在实验室中培养人造3D细胞簇（称为类器官）时，传统方法只能产生球形结构。这些与体内的肿瘤结节没有相同的形态和特性，”该研究的主要作者Aristeidis Papargyriou说。“现在我们可以制造出与人体中真实的分支细胞团非常相似的类器官。这让我们首次在实验室中重现胰腺癌的复杂性。”

哪些疗法有效？不同的类器官反应不同

研究小组利用机器学习对新生长的类器官进行分类，根据它们的形态进行分类，以进一步进行系统分析。“我们在上皮和间充质两种亚型中发现了不同的表型。简而言之，这些是同一肿瘤亚型的群体，在外观和恶性行为上都有所不同，”帕帕吉里欧说。

最初，他们研究的是来自小鼠肿瘤细胞的类器官。“例如，‘星状类器官’在中心是圆形的，向末端高度分支，而‘ TEBBO类器官’可以有厚实的分支，具有中空的管腔和终芽形成。”不仅表现型有明显不同的外观，它们在增殖方式、代谢工作方式以及缺氧时的行为等方面也不同。特别是，它们对治疗的反应不同：因此，例如，星形类器官对研究中使用的化疗有抵抗力，但受到辐射的高度影响。

该团队随后成功地将该技术应用于从胰腺癌患者身上提取的肿瘤细胞。在实验室里，他们从这些细胞中产生了几种表型，并对它们进行了对抗治疗的测试，以确定癌细胞的弱点。

未来的治疗方法

新的类器官可能有助于开发新的治疗方法。当医生了解特定患者的特定表型以及这些表型对各种治疗的反应时，他们可以在更个性化和更有针对性的基础上应用治疗。

研究人员还在寻求第二种方法，以便根据所获得的知识开发更有效的治疗方法。“同时对抗几种肿瘤表型是非常困难的。如果我们用同样的药物治疗他们，他们可能会以完全不同的方式反应，或者通过转化为其他表型而对治疗产生抗药性来避免治疗，”Reichert说。“这给了我们一个想法，首先减少肿瘤内不同表型的数量，直到在理想情况下，只剩下少量不再改变的表型。然后，在第二步中，有可能针对这些剩余的几种表型开发一种治疗方法，并专门对抗它们。”

研究人员在新开发的类器官上测试了这种方法，并添加了各种不同的药物。一些表型被抑制，而另一些则转化为相关表型或发展成新的表型。正如预期的那样，最终只剩下两种主要表型，没有进一步改变。在未来，研究人员计划找到可用于治疗这些持续表型的物质，并进一步发展这种方法。