基因疗法有望改变心力衰竭的治疗方式

　　

 一种新的基因疗法可以逆转心力衰竭的影响，并在大型动物模型中恢复心脏功能。该疗法增加了心脏可泵出的血液量，并显著提高了生存率，一篇描述该结果的论文称其为“前所未有的心脏功能恢复”。

目前，心力衰竭是不可逆转的。在没有心脏移植的情况下，大多数医学治疗的目的是减轻对心脏的压力，减缓这种经常致命的疾病的进展。但是，如果基因疗法在未来的临床试验中显示出类似的结果，它可能有助于治愈今天活着的四分之一最终会患上心力衰竭的人的心脏。

研究结果发表在《npj Regenerative Medicine》杂志上。

一个“昼夜”的变化

研究人员专注于恢复一种叫做心脏桥接整合子1 （cBIN1）的关键心脏蛋白。他们知道心力衰竭患者的cBIN1水平较低；而且，它越低，患严重疾病的风险就越大。

犹他大学诺拉·埃克尔斯·哈里森心血管研究与训练研究所（CVRTI）主任、该研究的资深作者之一、医学博士Robin Shaw说：“当cBIN1下降时，我们知道病人的情况不会很好。不需要一个火箭科学家就能说，‘当我们把它还给它时会发生什么？’”

为了提高心力衰竭患者的cBIN1水平，科学家们求助于一种无害的病毒，这种病毒通常用于基因治疗，将cBIN1基因的额外拷贝传递给心脏细胞。他们将病毒注射到心力衰竭猪的血液中。病毒通过血液进入心脏，在那里它将cBIN1基因传递到心脏细胞。

对于这种心力衰竭模型，心力衰竭通常会在几个月内导致死亡。但在心脏细胞中接受基因治疗的四只猪都存活了六个月，这是研究的终点。

重要的是，这种治疗不仅能防止心力衰竭恶化。心脏功能的一些关键指标实际上有所改善，这表明受损的心脏正在自我修复。

Shaw强调，这种对现有损害的逆转是非常不寻常的。“在心力衰竭研究的历史上，我们还没有看到这样的疗效，”Shaw说。先前尝试的治疗心力衰竭的方法显示心脏功能的改善在5-10%左右。cBIN1基因治疗可使功能改善30%。“这是白天和黑夜，”Shaw补充道。

接受治疗的心脏泵血效率（衡量心力衰竭严重程度的主要指标）随着时间的推移而提高，虽然没有达到完全健康的水平，但已经接近健康心脏的水平。心脏也没有那么扩张和变薄，在外观上更接近于没有衰竭的心脏。尽管在整个试验过程中，基因转移的动物经历了导致心力衰竭的相同水平的心血管压力，但治疗使每次心跳的供血量恢复到完全正常的水平。

药理学和毒理学副教授，大学CVRTI研究员，该研究的共同资深作者TingTing Hong说：“即使动物仍然面临心脏压力诱发心力衰竭，在接受治疗的动物中，我们看到心脏功能的恢复，心脏也稳定或收缩。我们称之为反向重塑。它回到了正常心脏的样子。”

心的楔石

研究人员认为，chin1拯救心脏功能的能力取决于它作为支架的位置，它与许多其他对心肌功能很重要的蛋白质相互作用。CVRTI副讲师李静博士说：“cBIN1作为一个集中的信号中枢，实际上调节了多种下游蛋白质。”通过组织心脏细胞的其余部分，cBIN1帮助恢复心脏细胞的关键功能。“cBIN1为多种信号通路带来了好处，”李补充道。

事实上，基因疗法似乎在微观层面上改善了心脏功能，使心脏细胞和蛋白质组织得更好。研究人员希望，cBIN1作为心脏细胞结构的主要调节者，可以帮助cBIN1基因治疗取得成功，并引入一种针对心肌本身的心力衰竭治疗的新范式。

该团队目前正在与行业合作伙伴TikkunLev Therapeutics一起将这种基因疗法应用于人类，并打算在2025年秋季向FDA申请人体临床试验的批准。虽然研究人员对目前的结果感到兴奋，但这种疗法仍需通过毒理学测试和其他保障措施。而且，像许多基因疗法一样，它是否对那些对携带这种疗法的病毒产生天然免疫力的人有效，还有待观察。

但研究人员持乐观态度。“当你看到与人类生理学非常接近的大型动物数据时，它会让你思考，”TingTing Hong说。“这种人类疾病影响了600多万美国人，也许我们可以治愈它。”