研究人员确定了芬太尼过量的新治疗策略

　　

科学家发现，大脑外的阿片受体在芬太尼过量引起的通气不足中起着关键作用，为更好的治疗铺平了道路。

这项研究今天发表在《eLife》杂志的预印本上，被编辑们描述为一项基础性的贡献，它提供了令人信服的证据，证明芬太尼引起的啮齿动物呼吸抑制可以通过一种仅作用于外周阿片受体的药物来逆转。eLife编辑补充说，这些临床前研究结果重塑了我们对阿片类药物对呼吸和氧气可用性的相关影响的理解，并具有重要的治疗意义，因为目前用于逆转阿片类药物过量的药物（如纳洛酮）通过中枢神经系统的作用产生严重的厌恶和戒断效应。

数百万患有阿片类药物使用障碍（OUD）的美国人面临着由阿片类药物诱导的呼吸抑制（OIRD）引起的致命过量服用的高风险-即呼吸和心率减慢导致身体缺氧。芬太尼是一种强效的合成阿片类药物，是导致服药过量率上升的主要原因。但治疗过量的芬太尼是具有挑战性的，因为它的效力高，能够穿过血脑屏障。

“芬太尼更快的作用和效力使得及时的干预策略对拯救生命至关重要，”美国圣路易斯华盛顿大学博士后研究助理Brian Ruyle解释说。“虽然纳洛酮在逆转阿片类药物引起的呼吸抑制方面通常是有效的，但对于服用过量的人来说，突然戒断可能是非常不愉快的。”这给急救人员或亲人在处理攻击性行为时增加了额外的挑战。我们知道芬太尼与控制呼吸的大脑区域中大量的阿片受体结合，但这些受体也存在于全身的周围神经系统中。目前尚不清楚这些外周受体对芬太尼诱导的呼吸抑制的相对作用。”

为了找到答案，Ruyle和他的同事们用纳洛酮或一种叫做纳洛酮的药物来治疗小鼠，这种药物是纳洛酮的衍生物，不能进入大脑。然后他们使用不同剂量的芬太尼，研究在这些拮抗剂存在的情况下对心率、呼吸和氧饱和度的影响。纳洛酮和甲氧基纳洛酮都能阻止芬太尼引起的呼吸抑制，这表明外周阿片受体在触发阿片诱导的呼吸抑制方面似乎比之前认为的起更大的作用。

对于芬太尼过量的患者，尽快逆转低通气是至关重要的。因此，研究小组接下来研究了纳洛酮是否能逆转芬太尼过量对大鼠的影响，无论剂量是20微克还是50微克/公斤。在较低剂量下，与仅用生理盐水治疗的大鼠相比，静脉注射纳洛酮或纳洛酮甲氧基醚治疗的大鼠的呼吸功能迅速恢复到基线水平。然而，在芬太尼剂量为50微克/千克时，需要更高剂量的甲氧基纳洛酮才能完全逆转芬太尼的作用。重要的是，这种高剂量的纳洛酮在大脑中检测不到，证实芬太尼诱导的呼吸抑制的逆转是外周阿片受体阻断的结果。

考虑到纳洛酮的主要问题之一是它的戒断和副作用，研究小组继续测试纳洛酮甲氧基胺逆转呼吸抑制是否会引起厌恶。他们在老鼠的“家”隔间里给它们芬太尼，在另一个隔间里给它们纳洛酮或甲氧基纳洛酮，然后监测它们的偏好或厌恶。用纳洛酮治疗的大鼠在纳洛酮配对的隔间中待的时间明显减少，而用纳洛酮甲氧基胺治疗组的大鼠则没有这种厌恶。综上所述，这些数据表明，纳洛酮可以逆转芬太尼对呼吸系统的影响，而不会引起纳洛酮常见的副作用。

大脑的几个区域被认为是导致呼吸抑制的关键部位，但脑干中一个被称为孤立束核（nTS）的区域是第一个接收低氧水平信息并触发大脑反应的中心部位。芬太尼治疗激活了这一大脑区域的神经元，而纳洛酮-仅阻断大脑外的外周阿片受体-强烈减弱了这一活动，这表明芬太尼诱导的nTS神经元活动是由外周阿片受体介导的。虽然阿片类药物引起的呼吸抑制的确切外周机制尚不清楚，但它可能涉及芬太尼作用于位于外周的阿片类受体，导致向大脑呼吸中枢发出异常信号。

“在这项研究中，我们表明，与纳洛酮相比，用纳洛酮甲氧嘧啶阻断啮齿动物的外周阿片受体足以预防和逆转芬太尼诱导的心肺抑制和低氧水平，而不会引起厌恶行为，”资深作者Jose A. Morón总结道，他是圣路易斯华盛顿大学的亨利·马林克罗特麻醉学教授。“我们的发现提供了证据，阻断外周阿片受体可能是一种潜在的新策略，可以逆转阿片类药物引起的呼吸抑制，而不会引起戒断、焦虑和厌恶，所有这些都可能导致药物寻求行为的进一步复发。”