简单的膳食补充剂可能为提高CAR - T细胞抗癌能力提供新的途径

　　

根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森癌症中心的研究人员的一项研究，一种简单的膳食补充剂可能提供一种增强CAR - T细胞功能的新方法。虽然该方法需要在临床试验中进行评估，但在今天第66届美国血液学会（ASH）年会上的新闻发布会上分享的早期研究表明，这是一种潜在的具有成本效益的策略，可以提高CAR - T细胞的功能和抗癌能力。

CAR - T细胞疗法是一种个性化的治疗方法，由宾夕法尼亚大学医学院首创，通过重新编程患者自身的免疫细胞来杀死他们的癌症。

“成千上万的血癌患者已经成功地接受了CAR - T细胞疗法，但它仍然不是对每个人都有效，”共同主要作者、博士后Shan Liu博士说，他在ASH上发表了这项研究。“我们采取了一种非常规的方法来改善CAR - T细胞疗法，通过饮食靶向T细胞，而不是进一步的基因工程。”

Liu和Puneeth Guruprasad博士共同领导了这项研究，Puneeth Guruprasad博士在宾夕法尼亚大学获得博士学位，现在是佩雷尔曼医学院的一名医科学生。主要作者在共同资深作者宾夕法尼亚大学医学院淋巴瘤项目科学主任Marco Ruella的指导下工作，其他作者还包括微生物学助理教授Maayan Levy博士。

CAR - T细胞更倾向于将BHB作为燃料来源

首先，研究小组使用弥漫性大B细胞淋巴瘤小鼠模型测试了几种不同饮食（包括生酮饮食、高纤维饮食、高脂肪饮食、高蛋白饮食、高胆固醇饮食和对照饮食）对CAR - T细胞抗肿瘤能力的影响。他们发现，与所有其他饮食相比，接受生酮饮食的小鼠的肿瘤控制和存活率有所改善。在随后的研究中，他们发现更高水平的β -羟基丁酸酯（BHB），一种由肝脏对生酮饮食产生的代谢物，是这种效果的关键媒介。

这项研究建立在Levy团队之前的工作基础上，他们在实验室实验中发现BHB强烈抑制结直肠肿瘤的生长。佩雷尔曼医学院的医学生Puneeth Guruprasad博士说：“我们的理论是，CAR - T细胞更喜欢BHB作为燃料来源，而不是我们体内的标准糖，比如葡萄糖。因此，增加体内BHB的水平会让CAR - T细胞更有能力消灭癌细胞。”

接下来，研究小组在人类癌症的实验室模型（标准饮食）中测试了BHB补充剂与CAR - T细胞疗法的结合；结果显示，绝大多数小鼠的癌症完全消失，并导致更高的CAR - T细胞扩增和激活。BHB在人体中以不同的水平自然存在，为了了解BHB是否对人类有类似的影响，研究小组评估了最近接受CAR - T细胞治疗的患者的血液样本，发现更高的BHB水平与患者体内更好的CAR - T细胞扩增有关。他们还观察了服用BHB补充剂的健康志愿者的T细胞，发现正常T细胞在接触BHB后产生能量的方式发生了类似的变化。

过去对几种癌症类型的研究着眼于饮食干预的影响，如高纤维饮食，对癌症免疫治疗的反应，然而，在这项研究中，BHB效应背后的机制似乎源于血液中的代谢变化，而不是通过肠道微生物群，就像高纤维饮食一样。

下一步和潜在影响

补充BHB可以改善对CAR - T细胞疗法的反应的理论正在宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森癌症中心进行一期临床试验。

Levy说：“我们正在讨论一种相对便宜且毒性低的干预措施。如果临床试验数据成立，我很兴奋地想到，如何将这种相当简单的方法与饮食干预或其他更传统的方法相结合，以增强抗癌效果。”

该临床试验由首席研究员Elise Chong医学博士（血液学肿瘤学助理教授）领导，将很快开始招募复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，这些患者正在接受市售的抗CD19 CAR - T细胞疗法作为治疗的一部分。

Ruella说：“作为一名医生和科学家，我和我的病人一样，对更好地治疗癌症的潜在新策略感到兴奋，我很高兴看到这项研究从实验室台面转移到转化研究，现在又进入临床试验。然而，我们想强调的是，在这一点上，研究仍然是初步的，在我们有明确的临床证据之前，我们不会根据这项研究向患者提出任何饮食或补充剂建议。”

该研究部分由宾夕法尼亚大学微生物组核心资助。