《自然心血管研究》发现了一种可能导致遗传性疾病患者主动脉虚弱的原因

约翰霍普金斯大学医学院的科学家们通过研究人类和基因工程小鼠的细胞，表示他们已经发现了洛伊斯-迪茨综合征（一种遗传性结缔组织疾病）患者特别容易在主动脉根部形成动脉瘤的潜在原因。

　　

约翰霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins Medicine）的科学家们通过研究人类和基因工程小鼠的细胞，表示他们已经发现了一种可能的原因，即为什么患有遗传性结缔组织疾病Loeys-Dietz综合征的患者特别容易在主动脉根部形成动脉瘤，主动脉是将血液从心脏输送到身体其他部位的主要动脉。

Loeys-Dietz综合征影响颅面、骨骼、皮肤、胃肠道和心血管系统。动脉瘤是Loeys-Dietz综合征的一种侵袭性特征，当血管直径比正常大小大50%时就会发生，它是动脉的膨胀，容易导致危及生命的撕裂（夹层）或破裂。研究人员说，尽管患有Loeys-Dietz综合征的患者在所有动脉中都有发生动脉瘤的风险，但最靠近心脏的主动脉底部是风险最大的部位。

该研究结果发表在11月20日的《自然心血管研究》杂志上，表明患有这种疾病的小鼠主动脉根部的血管平滑肌细胞（血管壁的肌肉细胞）产生过量的关键蛋白Gata4，使它们容易发生动脉瘤。

这些小鼠携带Tgfbr1基因突变，这是已知的洛伊斯-迪茨综合征患者发生改变的七个基因之一。TGFBR1突变先前在这种情况下的患者中被观察到，“增加了对这些发现与Loeys-Dietz综合征患者相关性的信心，”Hal Dietz III医学博士，约翰霍普金斯大学医学院的Victor A. McKusick医学和遗传学教授说。

约翰霍普金斯大学医学院遗传医学助理教授埃琳娜·麦克法兰博士说，确定Loeys-Dietz患者主动脉瘤的危险因素一直是研究的中心焦点。

麦克法兰说：“对许多病人来说，主动脉根部是煤矿里的金丝雀，是主动脉扩张的第一个区域，表明血管正在失去完整性。”“了解是什么让它变得脆弱，可能有助于我们更好地了解洛伊斯-迪茨综合征是如何发展的，并以这种方式，如何通过治疗来减缓或预防它。”

2005年，约翰霍普金斯大学的研究人员Bart Loeys（医学博士）和Hal Dietz（约翰霍普金斯大学马凡综合征的研究负责人）发现了Loeys-Dietz综合征，马凡综合征是一种类似于Loeys-Dietz综合征的遗传疾病。已故的Victor McKusick医学博士系统地描述了马凡氏综合征的特征，他被公认为人类遗传学之父。

根据Loeys和Dietz的一份报告，估计每5万人中就有1人患有Loeys-Dietz综合征。血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）是可用于治疗Loeys-Dietz综合征的一类药物，它通常用于治疗高血压。这些药物抑制了小鼠模型和马凡氏综合征患者动脉瘤的发展，潜在地降低了血管撕裂、早期死亡或手术的风险。

“新的发现可以帮助我们更好地理解为什么Loeys-Dietz综合征患者的主动脉根部可能扩张，”Dietz说。“我们的研究最终可能有助于完善这种疾病的治疗策略，并可能改善其他血管结缔组织疾病的治疗策略。”

为了开始目前的研究，Emily Bramel博士，现在是波士顿Broad研究所的博士后，分析了经过基因工程改造的小鼠，以显示Loeys-Dietz综合征的特征，包括主动脉根动脉瘤。Bramel在约翰霍普金斯大学读研究生时曾在麦克法兰的实验室工作，她将她在小鼠模型中的发现与从洛伊斯-迪茨综合征患者的主动脉细胞分析中获得的数据进行了比较。这些数据由斯坦福大学的心脏外科医生Albert Pedroza和Michael Fischbein分享。约翰霍普金斯大学的计算科学家Genevieve Stein-O 'Brien博士创建了一个工具，比较了组织和物种之间的基因表达模式，促进了人和小鼠主动脉细胞之间的比较。麦克法兰说：“我们发现，在患有洛伊斯-迪茨综合征的小鼠和人类的主动脉根部，表达高水平Gata4的细胞数量更多，这就引出了一个问题，即这是否会导致动脉瘤形成的脆弱性。”

麦克法兰说，携带Tgfbr1突变的平滑肌细胞似乎不能适当地降解过量的Gata4蛋白，从而导致其积累。虽然Gata4在许多过程中都是必需的，但科学家们说，过多的Gata4可能是有害的，因为它会导致血管紧张素II受体水平过高，而血管紧张素II受体是arb的目标分子。

由于Gata4对整个身体系统的发展至关重要，麦克法兰说，药物不太可能安全地直接修补这种蛋白质。然而，在未来的研究中，科学家们希望了解为什么导致Loeys-Dietz综合征的突变会导致Gata4的积累。

麦克法兰说：“触发Gata4过量的过程可能会被药物靶向。”“我们只需要了解它是如何工作的。”