Cell Stem Cell：脑肿瘤类器官准确模拟患者对CAR-T细胞治疗的反应

研究人员首次使用从胶质母细胞瘤（GBM）患者的肿瘤中产生的实验室培养的类器官来实时准确地模拟患者对CAR - T细胞治疗的反应。类器官对治疗的反应反映了患者大脑中实际肿瘤的反应。也就是说，如果肿瘤来源的类器官在治疗后缩小，那么患者的实际肿瘤也会缩小。

　　

 研究人员首次使用实验室培养的类器官，从胶质母细胞瘤（GBM）患者的肿瘤中产生，实时准确地模拟患者对CAR - T细胞治疗的反应。类器官对治疗的反应反映了患者大脑中实际肿瘤的反应。根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院今天发表在《细胞干细胞》杂志上的一项新研究，也就是说，如果肿瘤衍生的类器官在治疗后缩小，那么患者的实际肿瘤也会缩小。

“很难衡量GBM患者对治疗的反应，因为我们不能定期对大脑进行活检，而且很难从MRI成像中区分肿瘤生长和治疗相关的炎症，”佩雷尔曼神经科学教授、该研究的共同资深作者宋洪军博士说。“这些类器官非常准确地反映了个体大脑中发生的事情，我们希望它们可以在未来用来‘了解’每个患者独特复杂的肿瘤，并迅速确定哪种治疗方法对他们最有效，从而进行个性化治疗。”

GBM是成人中最常见、最具侵袭性的恶性脑肿瘤。患有GBM的人通常在确诊后只能活12-18个月。尽管经过了几十年的研究，目前还没有治愈GBM的方法，而已批准的治疗方法——如手术、放疗和化疗——在延长预期寿命方面的效果有限。

一种被称为CAR - T细胞疗法的治疗方法是对患者的T细胞进行重新编程，以发现并摧毁体内特定类型的癌细胞。虽然这种疗法被FDA批准用于治疗几种血癌，但研究人员一直在努力改造细胞，以成功地寻找并杀死实体肿瘤，比如GBM。最近的研究表明，靶向两种脑肿瘤相关蛋白（而不是一种）的CAR - T细胞疗法可能是减少复发性胶质母细胞瘤患者实体瘤生长的一种有希望的策略。

“GBM如此难以治疗的原因之一是因为肿瘤非常复杂，由几种不同类型的癌细胞、免疫细胞、血管和其他组织组成，”该研究的共同资深作者、佩雷尔曼神经科学教授、再生医学研究所副主任Ming Guo-li博士说：“通过从患者实际肿瘤的小块而不是一种类型的癌细胞中培养类器官，我们可以反映肿瘤在患者体内的存在方式，以及肿瘤生长的‘微环境’，这是其他GBM模型的主要限制。”

GBM的首要治疗方法是手术切除尽可能多的肿瘤。在这项研究中，研究人员从6名复发性胶质母细胞瘤患者的肿瘤中创造了类器官，这些患者参加了一项双靶点CAR - T细胞治疗的I期临床试验。在实验室中培养足够的癌细胞来测试治疗可能需要几个月的时间，但在个体从手术中恢复并开始CAR - T细胞治疗之前，类器官可以在2-3周内产生。

手术后2-4周，CAR - T细胞治疗同时用于类器官和患者。他们发现类器官的治疗反应与患者体内肿瘤的反应相关。当患者的类器官显示癌细胞被T细胞破坏时，患者也通过MRI成像显示肿瘤大小减小，脑脊液中car阳性T细胞的存在增加，表明治疗达到了目标。

CAR - T细胞治疗GBM的一个常见问题是神经毒性，当有毒物质改变神经系统的活动并破坏或杀死脑细胞时，就会发生神经毒性。研究人员发现，在类器官和患者的脑脊液中，有相似水平的免疫细胞因子，这表明毒性。治疗结束一周后，这两个水平都下降了，这表明类器官也可以准确地模拟患者神经毒性的风险，并帮助临床医生确定使用多大剂量的CAR - T。

“这项研究表明，我们的GBM类器官是一种强大而准确的工具，可以了解当我们用CAR - T细胞疗法治疗脑肿瘤时究竟发生了什么，”该研究的共同资深作者Donald M. O 'Rourke医学博士说，他是神经外科医学教授，“我们的希望不仅是将这些器官带到临床，为患者提供个性化治疗，而且还希望利用类器官加深我们对如何战胜和摧毁这种复杂而致命的癌症的理解。”