Cell首次提出癌症转移新机制：我们一直太关注癌细胞的“种子”，而忽略了“土壤”

90%的癌症死亡是由癌症转移引起的。研究人员发现，导致这种情况的突变可能源于PCSK9基因的一种常见遗传变体。

　　

90%的癌症死亡是由于癌症的扩散，而不是原始肿瘤的并发症。因此，50多年来，科学家们一直在寻求确定肿瘤内的哪些恶性突变允许流氓细胞从原发肿瘤中脱离，并通过血液和淋巴系统转移到全身。

但新的研究表明，另一种机制被忽视了——驱动转移的难以捉摸的突变可能不是在肿瘤本身扭曲的DNA中发生的，而是在患者正常的遗传DNA中发生的。发表在《细胞》杂志上的这一发现首次提供了乳腺癌转移的遗传倾向的证据，具有深远的临床意义，包括一种可能预防乳腺癌转移的治疗方法。

洛克菲勒大学教授Sohail Tavazoie说：“我们认为，转移瘤至少在一定程度上是一种遗传性疾病。”“我们一直太关注癌细胞，‘种子’，而忽略了种系——‘土壤’。现在很明显，关注土壤是至关重要的。”

问题的根源

尽管科学家们已经对转移进行了几十年的严格研究，但对转移性肿瘤进行广泛的基因组测序却一无所获。患者肿瘤中充满了突变基因，但没有一种基因被证明能特异性地驱动转移。“所以，我们假设可能是宿主自己的基因，而不是肿瘤，提供了这些突变，”Tavazoie说。

事实上，Tavazoie和他的同事们之前已经证明了APOE的各种种系等位基因可以增强或抑制黑色素瘤的转移。为了找出乳腺癌转移是否以类似的方式进行，Tavazoie实验室对来自多个国家的大量患者进行了人类遗传学研究。

PCSK9基因的一种常见变体立即引起了他们的注意。这种基因变异存在于70%的白人女性种系中，与乳腺癌存活率降低有关。当研究小组用人类PCSK9的相关变体改造小鼠时，转移率增加了。

瑞典隆德大学通过对Scandinavian早期乳腺癌患者的大量队列分析进一步验证了这些结果。他们的发现很明显：携带PCSK9变异基因的患者在15年内面临22%的转移风险，而没有PCSK9变异基因的患者只有2%的风险。

“我们的研究结果强调了国际合作的重要性，根据定义，国际合作涉及来自多个国家的研究人员和患者群体，”该论文的第一作者Wenbin Mei说，“此外，这表明人类遗传学已经变得多么强大。有了将计算分析与实验模型相结合的新技术，我们正处于一个回答难题的伟大时代。”

更深入的研究

这项由赫斯家庭基金会和国家癌症研究所资助的研究也揭示了PCSK9变异是如何驱动转移的。通过降解癌细胞上的LRP1受体，该变体似乎释放了一系列基因激活，这是转移起始的理想条件。有趣的是，该实验室之前对黑色素瘤的研究发现，促进或抑制转移的APOE等位基因也作用于LRP1。

“值得注意的是，在两种不同的癌症中，转移的机制都集中在这一受体上，”Tavazoie说。实验室未来的工作将集中在LRP1在转移中的可疑一致性作用上。

尽管现在有证据表明PCSK9变异与转移性疾病有关，但Tavazoie澄清说，携带这种变异的患者不应该惊慌。数据显示，有这种变异的患者有22%的转移风险，而没有这种变异的患者只有2%的转移风险。他说：“大多数携带任何一种变异的早期乳腺癌患者仍然不会发生转移。”

但他现在对减少22%不幸人群的转移性疾病的可能性持乐观态度。目前的研究包括初步的工作，表明PCSK9变体可以被一种抗体抑制，这种抗体可以阻断PCSK9的活性，而PCSK9已经被批准用于治疗高胆固醇。“这是一种安全且耐受性良好的药物，”Tavazoie说，同时警告说，临床试验将有必要证明其对癌症的有效性。“我们希望这种变异的高风险患者有一天能得到积极的治疗，通过靶向引起这种结果的特定信号来减少转移的机会。”