南京大学生命科学学院发现新颖杂合芳香聚酮

　　

细菌芳香聚酮是一类结构复杂且具有独特多环体系的天然产物，临床上广泛使用的抗肿瘤、抗生素如阿霉素、四环素、柔红霉素等都属于这个家族。细菌芳香聚酮化合物的生物合成是由II型聚酮合酶（type II PKS）以及多种修饰酶协同催化完成，其中PKS通过组装乙酰辅酶A等起始单元，形成高度共轭的聚酮链，再经修饰酶进行环化、氧化、甲基化等一系列修饰，最终构建出复杂的多环骨架，经过几十年的密集研究，微生物中鲜少有新型骨架的细菌芳香聚酮化合物被报道。

近日，我院戈惠明团队通过广泛的细菌基因组数据分析，发现了一个独特的杂合基因簇，不仅编码II型PKS，还编码了I型PKS和KAS III基因以及诸多的后修饰基因。以此为线索，成功分离并鉴定了一类新型杂合聚酮spirocycline，具有全新的骨架类型，并完整阐明了它的合成途径。

首先，分析了来自NCBI数据库中超过2万条放线菌基因组文件，发现含有将近6000个II PKS基因簇，有意思的是其中有将近100条兼具I型、II型PKS和KASIII的基因簇。特别是在两个不同种属的放线菌Micromonospora sp. HM13421和Streptomyces spectabilis NA07643中均编码了一个同源基因簇（msp和spi），各个基因相似度高，且排布完全一致，说明很大程度上这是一个完整的而非两个独立基因簇。通常而言，I型PKS是在装配线上合成如红霉素这样的长链聚酮化合物，而II PKS则通常是合成芳香聚酮化合物，那这两种不同类型PKS合成的产物会是什么呢。

通过培养基筛选和大规模发酵，成功分离获得了目标化合物，其平面和立体结构包括轴手性主要是通过核磁和X-单晶衍射确定的，由于其多螺环的结构特点，我们将其命名为spirocycline，从结构上看，两端的边链很可能是来源于I型PKS，芳环则是来源于II型PKS。生物合成研究进一步揭示，I型PKS模块化合成特殊的起始单元2,4-二甲基-4-己烯酰基后，在KAS III的作用下转移至II型PKS，经过链延长和环化，形成三环聚酮骨架。多种氧化还原酶，如SpiP1、SpiP2和SpiF，在后续的螺环和二聚化过程中发挥关键作用。此研究首次揭示了I型和II型PKS协同催化生成的杂合聚酮spirocycline A，为聚酮类天然产物库的扩展提供了新的方向，也为进一步挖掘芳香聚酮提供了参考。

图-1.杂合聚酮Spirocycline A的生物合成途径 

相关工作以题为“Hybrid Type I and II Polyketide Synthases Yield Distinct Aromatic Polyketides”发表在J. Am. Chem. Soc.上。南京大学生命科学学院博士生赵丽娅和助理教授史净为文章的共同第一作者，戈惠明教授、焦瑞华教授和史净助理教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委及科技部项目经费的资助。 

文章题目：Hybrid Type I and II Polyketide Synthases Yield Distinct Aromatic Polyketides

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c08803