DBR1参与抗病毒免疫的新调控机制

　　

2024年12月5日，中国科学技术大学生命科学与医学部/附属第一医院、免疫应答与免疫治疗重点实验室高大兴课题组，在JEM杂志上发表了题为Human DBR1 deficiency impairs stress granule-dependent PKR antiviral immunity的研究论文。本研究聚焦于DBR1基因缺陷引起病毒性脑炎的病人，通过机制研究和小鼠模型，解析了DBR1参与抗病毒免疫的新调控机制：DBR1基因的功能缺失会使RNA套索增加，RNA套索通过影响G3BP1/2蛋白的稳定性进而影响应激颗粒的组装和PKR的活化，从而无法有效发挥抗病毒作用。

天然免疫是机体免疫防御的第一道防线，其在人类免疫缺陷病人中扮演着重要角色。DBR1是一种RNA套索分支酶，可以降解细胞内mRNA剪切后的产物-RNA套索。其功能缺失的突变会导致患者对多种病毒的易感性增加，从而引发罕见的脑干脑炎。然而，关于DBR1如何参与抗病毒免疫的具体机制尚不明确。本研究通过使用基因敲低细胞和病人细胞的感染模型，验证了DBR1的缺陷会导致病毒感染后PKR蛋白的激活受抑制，从而无法有效发挥抗病毒作用。进一步研究发现，RNA套索的积累可以抑制PKR的活性，而DBR1主要通过降解细胞内的RNA套索来促进PKR的激活。RNA套索降低了G3BP1/2的蛋白稳定性，进而影响应激颗粒的组装和PKR的活化。通过小鼠模型，本研究还验证了DBR1在体内的抗病毒作用，以及其体内调控应激颗粒及PKR活性的能力。这一发现不仅证明了压力应激反应在人体病毒抵抗中的重要作用，也为病毒性脑炎相关的基因诊断位点提供了新的线索，并为抗病毒药物开发提供了新靶点。

中国科大高大兴教授为文章的通讯作者。博士生汝烁为本工作的第一作者。这个工作也获得多位合作者的大力帮助：中国科学技术大学第一附属医院普外科的荚卫东主任、美国布朗大学的William Fairbrother教授；美国洛克菲勒大学Jean-Laurent Casanova和Shen-Ying Zhang教授提供了实验支持和重要指导意见。

原文链接：https://rupress.org/jem/article-abstract/222/1/e20240010/277142/