Nature子刊：控制癌细胞对谷氨酰胺的贪食

位于Sanford Burnham Prebys的nci指定癌症中心的研究人员描述了两种新发现的酶，它们在调节巨噬细胞作用中发挥着作用，巨噬细胞作用是癌细胞从细胞之间的果冻状物质中获取额外营养的过程。这使得肿瘤即使在消耗比从附近血管获得更多的能量和其他资源时也能继续生长。

　　

癌细胞就像没有城市规划者的蓬勃发展的城市。它们迅速扩张，在此过程中，产生的肿瘤消耗的能量和其他资源比它们从附近血管获取的要多。

癌细胞不是将自己的生长限制在更可持续的速度，而是通过寻找其他途径来清除它们需要的东西来适应。在胰腺导管腺癌（PDAC）中普遍存在的一种抓取策略是，癌细胞重塑其细胞表面，从细胞间或细胞外基质的果冻状物质中获取额外的营养。

这种细胞扭曲的过程称为巨噬细胞增多症。阻断它并切断它提供的能量和蛋白质构建块已被证明可以显著抑制肿瘤生长。虽然科学家们已经揭示了PDAC中巨量胞饮作用的功能重要性的许多细节，但关于PDAC细胞在缺乏足够营养时如何控制其细胞表面体操的许多谜团仍然存在。

Sanford Burnham preby的nci指定癌症中心的研究人员于2024年12月3日在《自然通讯》上发表了研究结果，描述了两种新发现的在调节巨噬细胞增多症中起作用的酶。

该研究所癌症中心Cosimo Commisso博士及其合作者进行了高通量筛选，揭示了非典型蛋白激酶C (aPKC) zeta和iota的参与。

“我们认为激酶可能起着调节作用，所以我们进行了筛选，比较了在营养匮乏的条件下，当细胞经历巨噬细胞症时，人类体内存在的560种激酶的活性，”Commisso说。

谷氨酰胺是用于构建全身蛋白质的20种氨基酸之一，它是被保留的关键营养素，因为PDAC比其他癌症更依赖谷氨酰胺。

研究小组面临的下一个问题是aPKC zeta和iota如何影响PDAC细胞寻找替代能量和氨基酸来源的能力。通常，aPKC酶最著名的功能是帮助维持不同组织中细胞的独特形状和结构，以帮助促进其特殊功能，即细胞极性。

“细胞极性对于维持我们组织和器官周围的上皮以一种非常结构化和功能性的方式是必要的，然而，癌症想要迅速扩张，逃离起源组织并侵入其他组织，因此它避开了细胞极性结构，以便以不受控制的方式生长。”

科学家们发现，aPKC zeta和iota——以及其他三种激酶通常相互作用并结合以调节细胞极性的蛋白质——被缺乏谷氨酰胺的PDAC细胞重新利用，以增加巨噬细胞作用，并从周围环境中清除更多的替代资源。

在后续实验中，研究小组测试了PDAC细胞中aPKC zeta和iota的重新利用是否有助于癌细胞的生长和存活。

“通过在低水平谷氨酰胺条件下消耗aPKC zeta或iota，模拟人体PDAC肿瘤营养缺乏的情况，我们看到PDAC细胞在没有这些激酶的情况下无法增殖，”Commisso说。

然后，研究人员通过研究PDAC小鼠模型是否出现类似的结果，试图从细胞实验中验证这些发现。在消除小鼠PDAC肿瘤中的aPKC zeta或iota后，与具有正常aPKC水平的肿瘤小鼠相比，小鼠的肿瘤生长显著减少。

Barjau说：“我们还发现，在接受移除aPKCs治疗的肿瘤中心，在营养更缺乏的部位，巨噬细胞增多症的水平更低。总之，动物模型中的这些结果支持了我们的总体发现，即aPKC zeta和iota有助于控制巨红细胞增多症，并且是PDAC等癌症生长所必需的。”

在揭示像PDAC这样的癌症是如何克服有限的供应来促进异常生长速率的过程中，科学家们指出了以aPKCs为目标开发未来癌症治疗方法的潜力。

“这项工作强调了胰腺癌细胞如何劫持细胞极性蛋白来调节巨噬细胞和肿瘤代谢，并揭示了潜在的治疗脆弱性，”Commisso说。