阿尔茨海默氏症遗传风险研究可能存在重大偏见

《Nature Genetics》杂志最近的研究表明，使用阿尔茨海默氏症父母史的GWAX研究普遍存在偏见，突出了遗传关联和疾病风险预测中的潜在误导。一种新的GSUB方法可以识别由生存偏差和社会经济地位等混杂因素产生的错误信号。

　　

基于父母阿尔茨海默病病史的代理全基因组关联研究普遍存在偏差。新的研究表明，阿尔茨海默氏症基因研究中的偏见可能会扭曲风险预测，阻碍医学进步，但一种新的方法为揭示真相带来了希望。

                      

全基因组关联研究（GWASs）常用于研究各种疾病的遗传基础，包括阿尔茨海默病（AD）。为了增强其捕获关联的能力，已经提出纳入父母或家族AD病史以增加样本量，这一过程也被称为GWAS-by-proxy。 （GWAX）。

尽管取得了这些进展，但最近发表在《Nature Genetics》杂志上的一项研究发现，GWAX存在重大而广泛的错误原因，需要紧急纠正。

GWAX偏差的重要性

GWAX在阿尔茨海默病研究中的广泛使用归功于它能够从中年人群中挖掘数据，以估计阿尔茨海默病的发病率，并确定迟发性结局的危险因素。事实上，GWAX促进了75个AD风险基因位点的发现，从而在分子水平上提高了对该疾病的认识。

先前的研究表明，由于GWAX对顶级单核苷酸多态性（SNPs）具有相似的效应大小估计，并且与GWAS具有高度的遗传关联，因此GWAX增加了GWAS的功效。然而，GWAX方法经常与测量误差有关。

例如，除非明确定义，痴呆父母的孩子在报告中可能无法区分AD和非AD，尽管他们表现出不同的遗传背景。此外，在分析中结合GWAS和GWAX而不补偿异质性可以降低遗传力估计。

持续的和普遍的偏见

在多项研究中，AD - GWAX与持续的选择偏差有关，如生存和参与偏差。虽然这些偏差在流行病学和临床研究中经常观察到，但在遗传学研究中很少讨论。选择偏差是指在选择研究参与者的过程中出现的任何偏差，导致被选择的个体与参考人群之间存在系统性差异。

选择偏差在大型生物库中很常见，比如英国生物库。因此，基于英国生物银行的GWASs和后续研究，包括孟德尔随机化（MR）和遗传相关性研究，容易出现混淆。

事实上，本研究证实了参与者的非随机选择和报告的存在，从而证明了参与调查与父母健康史意识之间的遗传关联。

GWAX引起不同的遗传关联

对全基因组数据的分析显示，只有7个性状与GWAS和GWAX相关。相比之下，基于GWAS的研究报告了教育的保护作用，而基于GWAX的分析表明相反。

10项研究观察到AD教育遗传关联的类似模式。病例对照研究和基于家族史的代理研究分别显示出负和正的风险关联，而GWAS和GWAX的荟萃分析显示出中间结果。

教育是促进长寿、改善亲子关系和提高一般健康意识的社会因素。然而，这些因素也会影响AD的风险；因此，教育和认知有助于在阿尔茨海默病基因研究中观察到的各种偏见。

GWAX偏向流行病学、医学遗传学研究

在目前的研究中，研究人员进行了两项流行病学应用，探索认知和AD之间的遗传关联。最初，研究人员使用基于GWAS、GWAX和混合荟萃分析的AD多基因风险评分（PRS）方法预测晚年认知，所有这些方法都产生了负相关。

第二个应用涉及使用MR方法来估计教育对AD影响的大小和方向。

GSUB用于AD GWAX和可能的偏差

作者使用了一种新的GWAS-by-subtraction（GSUB）方法来探索AD GWAX中偏差的潜在机制，该方法结合了改进的实现策略。GSUB还可以测量假AD GWAX效应，这是由影响家族史的混杂因素产生的遗传信号，而不是AD本身。

使用GSUB，发现非AD成分与多种健康结果呈负相关，这表明存在生存偏差，因为报告父母AD的人父母寿命较长。因此，与长寿条件相关的保护性等位基因会误导人们增加患阿尔茨海默病的风险。

此外，意识到父母AD的孩子可能更接近他们的父母，从而表明社会经济阶层和家庭结构的混淆效应。GSUB还确定，英国生物银行的调查可能没有区分父母阿尔茨海默氏症和非阿尔茨海默氏症。

一个隐藏在众目睽睽之下的紧迫、普遍但尚未得到充分研究的问题。当前研究的研究人员报告了GWAS和GWAX之间的分歧，这有可能严重误导针对诊断、治疗和药物开发过程的努力。GSUB虽然是一种很有前途的方法，但需要对病例对照GWASs中存在的偏差进行验证和调整。