携带极少基因的Y染色体为什么与自闭症有关？

来自性染色体多于或少于两条的人的数据可以帮助回答有关基因保护和脆弱性的问题。

　　

一项针对性染色体缺失或额外的人的研究表明，X和Y染色体上的基因，尤其是Y染色体上的基因，似乎与自闭症的可能性有关。这一发现增加了正在进行的争论，即自闭症的性别偏见是否反映了男性的脆弱性，女性的保护作用或其他因素。

“Y染色体经常被排除在基因发现研究之外。盖辛格医学中心自闭症和发育医学研究所的人类遗传学助理教授Matthew Oetjens领导了这项新工作，他说：“我们在[自闭症]研究中确实没有过多地询问它。”

自闭症的患病率存在明显的性别差异：男性被诊断为自闭症的可能性大约是女性的四倍。但事实证明，揭示这种差异的原因具有挑战性和争议性。除了社会因素，比如难以衡量的男孩和女孩被教导的行为方式之间的差距，多种生物因素也可能起作用。再加上诊断偏差的可能性，这个问题开始看起来不太像是一个科学问题，而更像是一个政治上有毒的死结。

但正如这项新研究所表明的那样，研究人员可以通过一些线索来解开这些影响。患有性染色体非整倍体（或性染色体不寻常的组合）的人提供了一个独特的机会来研究增加或减少染色体是如何影响生物学和行为的，比如患有Klinefelter综合征的人有XXY，或者特纳综合征的人有单个X。

以前的研究指出，患有自闭症的人患自闭症的比例很高性染色体非整倍体，但这些分析存在确定偏差；也许这些人是在寻求神经发育方面的支持后才发现他们的非整倍体。

为了减轻这种偏见，Oetjens和他的同事在一个名为SPARK的自闭症数据集中寻找具有非整倍体的人。（SPARK的研究由The Transmitter的母公司西蒙斯基金会（Simons Foundation）资助。）

Oetjens说，因为非整倍体是罕见的，这种策略需要大量的数据和耐心。“当SPARK的学员人数足够大时，这真的为我们开辟了一条道路。Y染色体经常被排除在基因发现研究之外。我们在[自闭症]研究中确实没有太多地管它。”    

SPARK数据集和对照数据集（Geisinger的MyCode）都包括性染色体非整倍体的参与者，特别是Klinefelter， Turner, Triple X （XXX）和Jacobs （XYY）综合征。大多数在SPARK中比在MyCode中更常见。例如，雅各布斯综合症的出现频率是常人的四倍多，这表明拥有XYY染色体与自闭症诊断有某种因果关系。

但Oetjens和他的团队并没有孤立地考虑非整倍体：相反，他们将每个非整倍体与XX和XY的基线染色体组成进行比较，以确定增加额外的X或Y染色体的影响。例如，当与XY并放在一起时，Klinefelter综合征（XXY）看起来像是多了一条X染色体；与XX相比，这意味着多了一个Y。

威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的遗传学助理教授Donna Werling指出，这种方法有一些复杂之处。她没有参与这项新研究。例如，Y染色体基因并不是拥有两条X染色体的人和患有克氏综合症的人之间唯一的区别：后者通常被视为男性，睾酮水平高于大多数女性（尽管低于大多数男性）。

“在这些比较中，那些额外的Y效应很可能被性激素暴露所混淆，”Werling说。

但是，通过比较XYY染色体和XY染色体的人（他们的激素水平相似），多一条Y染色体的影响更容易辨别。而且，就像患有Klinefelter的人似乎比XX名女性更容易患自闭症一样，患有Jacobs的人似乎比XY名男性更容易患自闭症。

同样的分析策略表明，只有一条X染色体会增加患自闭症的几率，就像多一条X染色体一样——尽管多一条X的影响似乎比多一条Y的影响要小得多。研究结果发表在上个月的《Nature Communications》上。

对于对性别差异感兴趣的研究人员来说，额外的Y效应尤其有趣：如果Y染色体确实与患自闭症的几率有关，也许这些影响可以部分解释为什么自闭症在男性中比在女性中更普遍。

圣路易斯华盛顿大学的遗传学和精神病学教授Joseph Dougherty没有参与这项研究，他说：“这项研究非常有助于缩小对某些生物因素的研究范围。Y染色体上没有那么多基因。”

Werling也认为，这项研究指出，性染色体在自闭症可能性中所起的作用比之前认为的要大。但她还没有准备好下结论说，导致自闭症性别偏见的那些纠结的线索已经被解开了。“我认为我们还不能对XX和XY个体做出太多推断，”Werling说。“但这项研究为我们打开了一扇门。”