拯救大脑，先从检查肠道开始

在与帕金森氏症和其他疾病的斗争中，双向连接可能有一天会带来突破。

　　

对乔·基夫来说，颤抖的双手和行走困难都很糟糕，但真正让人虚弱的是恶心。“有两三年的时间，我每天都会恶心几个小时，”基夫说，他是一名退休律师，住在新罕布什尔州，患有帕金森病。“我早上醒来时感觉不舒服，根本无法制定任何计划。幸运的是，我已经退休了，但我并没有为退休做这样的打算。”

帕金森氏症是一种影响控制运动的细胞的神经退行性疾病。病人和治疗他们的医生早就知道，严重的胃肠道问题——恶心、腹痛、腹泻、便秘——是这种疾病的一个特征，在某些情况下，比神经功能障碍早几十年。但近年来，围绕这种疾病的研究已经开始指出，这种联系不仅仅是偶然的。专家说，肠道可能是帕金森氏症的起点。

这样的模型，如果得到未来研究的支持，将彻底改变我们对美国第二大最常见的神经退行性疾病的理解，为专家在神经症状出现之前帮助像基夫这样的病人开辟一条道路。它也有可能为其他神经退行性疾病的治疗提供信息，包括一些对人类健康最具破坏性的疾病。

“每个人的目标都是找到帕金森氏症的早期生物标志物，我们希望能在肠道中找到一个，”神经胃肠病学专家、贝斯以色列女执事医学中心肠脑研究所临床研究主任Trisha Pasricha说。“如果你在做结肠镜检查时被告知有迹象表明，除非我们现在进行干预，否则你将发展为帕金森症，那该怎么办？”如果我们现在就有办法干预，那不是很好吗？需要采取很多步骤，但这就是目标。”

Pasricha的愿景的核心是肠道的肠神经系统，它包含与脊髓一样多的神经元，并主导消化过程，发挥身体摄入部门的作用：蛋白质，碳水化合物，酒精，药物，纤维，农业农药，给牲畜的激素，食品加工中使用的化学品，细菌，病毒等等。系统处理有关我们吃了什么以及如何回应的信号：把它扔回去或继续前进；加快速度或放慢速度。

另一个关键是：关注肠脑连接的双向本质。例如，对潜在危险的感知引起的压力会导致消化系统疾病，而肠道自身神经系统（肠神经系统）发出的信号会刺激大脑通过饥饿、渴望、恶心和疼痛来调动身体。

“肠道神经系统是一个遍布肠道的大网络，”Pasricha说。“它不断发出信号，影响我们的情绪、欲望和需求。一些最早的动物早在人类大脑发育之前就有了肠道神经系统，早在人类中枢神经系统发育之前，因为我们都要吃饭。它就像我们身体的OG。”

肠道与大脑的联系是双向的。例如，对危险的感知引起的压力会导致消化系统疾病，而肠道肠道神经系统发出的信号会刺激大脑通过饥饿、恶心和疼痛来调动身体。

肠道也是微生物群的家园，这是一个由数千种细菌和其他微生物组成的共生群落，其化学副产品通过保护人体免受病原体侵害和调节免疫力来促进健康。除非，当平衡失效，共生变成了“生态失调”，我们的微生物同伴释放的化学物质干扰了健康的过程。研究人员只触及了微生物群复杂性的表面，但他们已经确定了肠道微生物群落的变化——一些细菌数量上升而另一些则下降——不仅在帕金森氏症中，而且在阿尔茨海默病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症中。

Pasricha说：“帕金森病是众所周知的，这激发了大量的研究。我们经常在科学中发现，当我们了解一种疾病背后的机制时，它教给我们的教训也可以应用于其他疾病。”

案例理论

帕金森氏症影响着近100万美国人，但最常见的散发性帕金森氏症被认为是环境和遗传因素复杂相互作用的结果。

这种疾病发展数十年，是由多巴胺能神经元中积聚的错误折叠蛋白- α -突触核蛋白引起的，多巴胺能神经元在调节运动、认知和情感方面起着关键作用。这一过程导致该病特有的震颤，随后是行动迟缓、步态改变和平衡受损。对颈部和面部肌肉的影响会导致言语不清。患者可能会出现吞咽困难，导致在晚期需要喂食管。这种退化可以扩散到其他类型的神经元，在某些情况下，会导致痴呆。

2016年，研究人员检查了帕金森患者出现症状之前的肠道组织样本。他们发现-突触核蛋白早在大脑中出现的20年前就存在于肠道中。另外的研究为蛋白质如何进入大脑提供了线索，表明接受迷走神经切开术（切断连接肠道和大脑的主要神经）的消化性溃疡患者患帕金森病的几率明显降低。

这些发现使一些科学家接受了α -突触核蛋白首先出现在某些形式的帕金森氏症的肠道中的观点。在那里，这种蛋白质——或与之相关的变化——可能会扰乱肠道神经系统，导致严重的便秘、胃轻瘫和其他帕金森肠道症状。然后它沿着迷走神经向上移动到中枢神经系统，在那里它开始攻击，导致神经变性。

一些研究人员认为-突触核蛋白，一种与帕金森氏症相关的蛋白质，首先出现在肠道，然后通过迷走神经到达中枢神经系统，导致神经变性。

今年9月，Pasricha和他的同事进一步证实了这一观点，认为小肠上部粘膜的损伤与帕金森病有关。这项发表在《美国医学会杂志》上的研究发现，在9000多名接受检查时没有帕金森症状的患者中，那些有粘膜损伤的人患帕金森病的风险显著增加，达到76%。

哈佛医学院助理教授、该论文的合著者Subhash Kulkarni警告说，虽然结果很有趣，但还有很多工作要做。他指出，科学家们仍然不确定α -突触核蛋白在肠道中的作用，而且在皮肤和唾液腺中也发现了这种蛋白质。

“这些都是最初的尝试，”Kulkarni说。“肠道中这些蛋白质与帕金森病的相关性仍未得到很好的理解。”

除了帕金森

Laura Cox于2019年来到布莱根妇女研究所（Brigham and Women’s）进行微生物组的博士后研究，重点是多发性硬化症，这是一种神经退行性疾病，免疫系统会攻击包裹神经细胞的髓鞘绝缘。她在神经学教授Howard Weiner的实验室工作，韦纳的桌子上放着一块牌子，上面写着“尽可能多地治疗疾病”。她把那个劝告牢记在心。她的部分目的是阐明肠道微生物如何影响这些疾病。

“我们说，‘如果我们要做微生物组和多发性硬化症，我们就得和我们的邻居一起工作，’”Cox说，他现在是哈佛医学院和布里格姆安·罗姆尼神经疾病中心的神经病学助理教授。“正在出现的一件非常重要的事情是，有明确的证据表明肠道微生物组可以影响神经系统疾病。”

除了多发性硬化症，考克斯的实验室还研究帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和肌萎缩性侧索硬化症，试图破译肠道微生物如何影响几十年前被认为局限于大脑和中枢神经系统的疾病。她和其他专家发现，“生态失调”——微生物群的变化对一种细菌比另一种细菌更有利——在每种情况下都会发生。一些相同的名字不断出现：拟杆菌门菌、阿克曼氏菌、布劳蒂亚菌和普雷沃特菌等等。

根据Cox的说法，这些细菌在生存、繁殖和死亡过程中摄入和分泌代谢物，这些代谢物会保护或损害健康，并可能以两种主要方式引发神经退行性变。它们可以干扰免疫功能，否则免疫功能可能会清除有害蛋白质，如阿尔茨海默氏症中积累的淀粉样蛋白。它们还可以促进炎症，这是帕金森病神经损伤的重要因素。

Cox说：“我们在阿尔茨海默氏症中发现拟杆菌推动免疫衰老，它阻碍了小胶质细胞进入大脑并清除斑块的重要修复过程。在帕金森氏症中，确实有强有力的证据表明，肠道微生物群通过驱动炎症来促进疾病。”

根据布里格姆大学神经学教授Francisco Quintana的说法，肠道代谢物影响大脑有三条途径。Quintana的实验室研究肠-脑轴和神经变性。和帕金森氏症一样，它们可以通过神经系统和迷走神经传播。它们也可以通过血液直接进入大脑，穿过血脑屏障。第三，它们可以激活肠道中的免疫细胞，这些细胞会进入大脑，释放一种叫做细胞因子的信号分子。这些分子还可以穿过血脑屏障，触发大脑自身的免疫细胞活动。

“我不知道这是原因还是结果，但如果我们建立肠道菌群模型，可能会对中枢神经系统病理产生影响——我认为这是非常令人兴奋的，”Quintana说。“肠道会影响我们的中枢神经系统健康和大脑健康，这给了我们一个追踪大脑的独特机会。”

超前思维

2020年，Aaron Burberry是时任哈佛大学教授Kevin Eggan实验室的博士后研究员，埃根培育了一种能复制罕见但致命的神经系统疾病ALS的小鼠。

Burberry和Eggan为麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的一个实验室培育了第二批小鼠。这些动物的基因与第一组相同，暴露在相似的环境条件下——同样的食物，同样的光暗循环——但它们从未像前一组动物那样产生类似als的免疫反应和神经系统炎症。这一分歧引发了人们对这两个种群之间差异的理解，最终证据指向了微生物群。研究人员发现，哈佛小鼠肠道中的一些微生物在布罗德研究所的小鼠中是不存在的。

Burberry和Eggan还发现，用抗生素或布罗德小鼠的粪便移植来控制微生物群，可以改善或预防哈佛小鼠的ALS症状。巴宝莉现在是凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的一名教授，她在这些研究结果的基础上，最近发现了一种由免疫细胞对肠道微生物产生的蛋白质，这种蛋白质会提高一种名为白细胞介素17A的免疫因子，这种因子会引发基因工程小鼠的炎症。FDA已经批准了一种靶向IL-17A的药物，用于治疗牛皮癣和类风湿性关节炎，这种药物可能会被重新用于治疗ALS。此外，欧洲已经开始对早期ALS患者进行粪便移植的人体试验。

以肠道为基础的治疗其他脑部疾病的工作也在向前发展。Rudy Tanzi是一位阿尔茨海默病专家，他正在开发一种“snybiotic”来促进微生物群的健康。这种合成菌结合了益生菌（健康的细菌）和益生元（促进细菌生长的高纤维化合物）。与此同时，Quintana正在使用合成生物学的工具来设计微生物——细菌、酵母和病毒——在炎症成为问题之前提供药物来抑制炎症。

Quintana说：“我们可能永远无法判断这是否真的是微生物群加剧了它，还是它只是对体内更深层次的扰动做出的反应。但我们可以看看：微生物组中是否有一些东西可以用作生物标志物？我们能否利用微生物组或微生物组的扰动来开发新的疗法？”