PNAS：为什么神经胶质瘤容易在大脑中复发？

首先看看神经元和肿瘤之间的相互作用，这有助于了解肿瘤的形成和扩散

　　

每周哈佛医学院的神经肿瘤学家Annie Hsieh都会治疗神经胶质瘤患者。神经胶质瘤是脑癌中最常见的一种，包括最致命的胶质母细胞瘤。

她说，在她的神经外科同事通过手术切除神经胶质瘤后，通常看起来没有留下任何癌症。随后可能会进行放疗和其他治疗。然而，神经胶质瘤往往会复发，不仅在原来的位置，而且在大脑的远处，威胁到神经系统的损害，在某些情况下，甚至死亡。

大脑中发生了什么促使这些肿瘤在那里重新生长，而很少出现在身体的其他部位？这个问题困扰了科学家们几十年，使神经胶质瘤成为最难治疗的癌症之一。这也是医生兼科学家谢家华长期以来一直想要解开的谜团。

现在，她和HMS的合作者通过首次观察大脑中与神经胶质瘤相连的神经元类型，填补了这个谜团的一部分。该团队的研究结果于周三发表在《PNAS》上。

分析小鼠中这些神经胶质瘤神经支配神经元的特征和特性，为研究是什么驱动了这些癌症在大脑中的形成和扩散提供了新的见解。这些发现还可以帮助研究人员设计新的治疗策略来阻止这些肿瘤的复发。

该研究的第一作者、麻省总医院神经学HMS讲师Hsieh说：“这是第一步，为肿瘤为什么可以在大脑的任何地方提供了视觉解释。我们现在可以看到连接神经元的起源，研究它们如何与胶质瘤结合，并寻找中断生长的机会。”

这项研究克服了一个长期存在的障碍，即可视化和分析与神经胶质瘤有关的神经元，并展示了一种更广泛地推进肿瘤与神经系统之间相互作用研究的方法。

Hsieh在HMS Blavatnik研究所的神经生物学实验室和Marcia Haigis的细胞生物学实验室担任研究员时进行了这项工作。Haigis和Sabatini是这项研究的共同资深作者。

神经胶质瘤是如何侵入网络的

胶质瘤起源于胶质细胞，胶质细胞在塑造和维持神经回路中起着重要的作用。科学家们已经知道神经元在神经胶质瘤细胞上形成突触，但他们无法看到这些神经元的另一端（细胞体）在大脑中的位置。这就模糊了神经元的身份。

Hsieh和他的团队利用狂犬病毒成功地追踪到神经胶质瘤神经元的来源，这种病毒被设计成只感染特定的感兴趣的细胞，并在病毒进入时照亮这些细胞。病毒从肿瘤细胞穿过与其相连的神经元返回。

研究人员将人类神经胶质瘤细胞注射到小鼠的大脑中，等待神经元与肿瘤连接。然后，他们用狂犬病毒点亮感兴趣的细胞。很快，他们就有了一张照亮小鼠大脑的图片，显示了导致神经胶质瘤的所有发光神经元。

这些地图显示，神经胶质瘤与现有的神经线路模式挂钩。

“电线已经在那里了；神经胶质瘤只是与它们相连，”Hsieh说。“他们劫持已经存在的东西，而不是形成自己武断的联系。”

研究人员观察到，这些神经元来自整个大脑。“它们从大脑内部一路来到肿瘤，”Hsieh说。“神经网络是如何运作的，这些超级可怕的肿瘤是如何与整个神经系统结合并渗透的，这令人着迷。”

揭开神经元的秘密身份

研究小组发现，大多数神经胶质瘤神经元从大脑的远端延伸出来，是制造谷氨酸的类型，谷氨酸是一种刺激神经元的主要大脑化学物质。这一发现与先前的观察结果一致，即神经元兴奋刺激胶质瘤的生长，神经元与胶质瘤之间的交流涉及谷氨酸。

然而，影响深远的神经胶质瘤神经元的亚群显示出它们既能产生谷氨酸，也能产生另一种抑制神经元活动的化学物质——氨基丁酸。在某些脑区，来自肿瘤部位附近的神经胶质瘤支配神经元似乎主要是gaba能。

结果表明，与神经胶质瘤细胞相互作用的神经元比目前所认识的更加多样化。这对肿瘤生长和扩散的影响尚不清楚。

“我们看到肿瘤与任何地方都有联系。我们需要研究的是，这些联系是否为他们提供了去任何地方的途径。”

研究小组探测了神经胶质瘤支配神经元的电特性，发现它们与没有神经胶质瘤的大脑中的类似神经元之间存在一定的差异。正常神经元和神经胶质瘤神经元之间的差异，以及神经元与神经元之间和神经元与神经胶质瘤之间的相互作用，为像Hsieh这样的研究人员提供了有价值的线索，他们寻求在保持正常功能的同时干预癌症过程的方法。

Hsieh说，迫切需要开发神经胶质瘤的治疗方法。她指出，研究人员曾尝试用对其他类型癌症有效的药物治疗神经胶质瘤，但大多数都失败了。

Hsieh说：“通过揭示胶质瘤-神经元相互作用的驱动因素并确定独特的机制，我们可以探索中断它们的策略，有可能阻止肿瘤的发展并防止它们的复发。”

虽然她知道实验室的发现要转化为治疗她的神经胶质瘤患者和世界各地的其他人还需要很多年，但Hsieh仍然乐观地认为，这些最新的见解可以帮助推动该领域的发展。“它离诊所还不近，”她说，“但它向前进了一寸。”