Cancer Cell：一种新的抗癌药物可以大大的增加癌症免疫疗法的效果

　　

根据威尔康奈尔医学院淋巴瘤研究人员领导的一项临床前研究，一种名为EZH2抑制剂的新兴抗癌药物可能会极大地增强某些癌症免疫疗法的效力。

这些抑制剂靶向EZH2酶，其在肿瘤细胞中的活性现在被认为是许多癌症的重要因素。这项研究发表在12月5日的《癌细胞》杂志上，发现EZH2抑制联合t细胞免疫治疗在缩小非霍奇金b细胞淋巴瘤方面比单独免疫治疗效果更好。

“这些令人鼓舞的临床前结果促使我们启动EZH2抑制剂与淋巴瘤患者免疫疗法的试点研究，”资深作者Wendy Béguelin博士说。

这项研究的第一作者是Yusuke Isshiki博士，他是Wendy Béguelin博士和Ari Melnick博士实验室的博士后，后者是威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的Laurel Gebroe家族血液学/肿瘤学教授。

基于T细胞的免疫疗法，包括被称为CAR-T细胞的工程抗癌T细胞，在一些淋巴瘤和其他血液恶性肿瘤患者中有效地减少或消除了癌症的迹象。然而，在大多数情况下，癌症的迹象最终会复发。

本研究表明，抑制EZH2可能有助于提高这些免疫疗法的效力和持久性。EZH2是一种酶，通常通过控制特定基因的表达来帮助编程细胞行为。EZH2基因的突变，使酶更活跃，现在被认为是淋巴瘤的共同特征，抑制这种酶被发现有益于淋巴瘤患者，即使他们有非突变的EZH2。

2020年，美国食品和药物管理局批准了一种名为他zemetostat的EZH2抑制剂，用于复发或对标准治疗无效的滤泡性淋巴瘤患者。第二种EZH2抑制剂valemetostat于2022年在日本被批准用于治疗复发或难治性成人t细胞白血病/淋巴瘤患者。

Béguelin博士和其他人的研究表明，EZH2的活性使淋巴瘤细胞不易被免疫系统发现，通常有助于在淋巴瘤周围创造一种免疫抑制环境。EZH2抑制将逆转这种免疫抑制，增强患者自身抗癌T细胞和T细胞免疫疗法的活性。

目前还没有合适的临床前动物模型来验证这一假设，因此Béguelin博士和她的同事们开始开发一种新的滤泡性淋巴瘤小鼠模型，以及一种更常见、侵袭性更强的弥漫性大b细胞淋巴瘤的肿瘤系。研究人员随后详细描述了这些淋巴瘤在使用EZH2抑制剂和/或两种基于T细胞的免疫疗法（一种是CAR-T细胞疗法，另一种是将淋巴瘤细胞与患者自身T细胞结合的“双特异性抗体”疗法）治疗期间的变化。

结果表明，EZH2自身抑制可增强T细胞对淋巴瘤细胞的杀伤作用，预处理EZH2抑制剂可显著提高T细胞免疫疗法对淋巴瘤的治疗效果。在一项实验中，zemetostat加CAR-T细胞治疗使100%的小鼠在40天的研究期内存活，而大多数小鼠在单独接受相同剂量的CAR-T治疗后11天内死亡。valemetostat联合CAR-T治疗的结果相似。EZH2抑制联合双特异性抗体治疗也比单独双特异性抗体治疗大大提高了生存率。

研究人员发现，EZH2抑制增强了这些免疫疗法的效果，不仅使淋巴瘤细胞更容易被发现，而且还通过多种其他机制，包括减少免疫抑制调节性T细胞，以及以一种使其活性更持久的方式重新编程抗癌T细胞。

除了基于临床试验的工作外，研究人员还在继续研究EZH2抑制如何增强抗癌T细胞，这项研究有朝一日可能会产生更精确的治疗靶点，Béguelin博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。