在癌症模型中 果糖加速肿瘤生长并非作为燃料 而是通过肝细胞代谢提高循环磷脂酰胆碱

曾经有人提出果糖通过作为燃料会直接促进某些肿瘤的生长。新的研究表明，果糖促进肿瘤生长的机制不是直接代谢——因为癌细胞不能直接代谢果糖，而是利用肝细胞代谢提高循环的磷脂酰胆碱来加速生长。

　　

在过去的50年里，果糖的消费量大幅增加，这主要是由于在饮料和超加工食品中广泛使用高果糖玉米糖浆作为甜味剂。曾有研究提出果糖通过作为燃料直接促进某些肿瘤的生长。圣路易斯华盛顿大学的一项新研究表明，饮食中的果糖会促进黑色素瘤、乳腺癌和宫颈癌动物模型中的肿瘤生长。

根据华盛顿大学研究人员12月4日发表在《Nature》杂志上的研究，果糖并不会直接导致肿瘤，癌细胞本身不表达酮己糖激酶c （KHK-C），不能很容易地利用果糖作为营养物质。代谢组学分析表明，是肝脏将果糖转化为癌细胞可用的脂质，使得果糖可以促进肿瘤生长，而不会导致体重增加或胰岛素抵抗。这一发现可能为许多不同类型的癌症的护理和治疗开辟新的途径。

原代肝细胞确实表达KHK-C，导致果糖分解和多种脂类的排泄，包括溶血磷脂酰胆碱（LPCs）。在共培养实验中，肝细胞来源的LPCs被癌细胞消耗并用于生成磷脂酰胆碱，这是细胞膜的主要磷脂。在体内，补充高果糖玉米糖浆使血清中的几种LPC增加了7倍以上。给小鼠注射LPCs足以促进肿瘤生长。酮己糖激酶的药理抑制对癌细胞没有直接影响，但它可以降低循环中的LPC水平，并在体内阻止果糖介导的肿瘤生长。这些发现表明，补充果糖可以增加循环中的脂质如LPCs，通过细胞非自主机制促进肿瘤生长。

Gary Patti是华盛顿大学医学院迈克尔和塔纳鲍威尔艺术与科学化学教授，遗传学和医学教授：“当我们想到肿瘤时，我们倾向于关注他们直接摄入的饮食成分。你把东西放进身体里，然后想象肿瘤把它吃掉了。”“但人类是复杂的。你摄入体内的物质可以被健康组织消耗，然后转化为肿瘤使用的其他物质。”该研究的第一作者、Patti实验室的博士后Ronald Fowle-Grider说：“我们最初以为肿瘤细胞像葡萄糖一样代谢果糖，直接利用其原子来构建新的细胞成分，如DNA。我们很惊讶，果糖在我们测试的肿瘤类型中几乎没有代谢。我们很快了解到，肿瘤细胞本身并不能说明全部问题。同样重要的是肝脏，它将果糖转化为肿瘤可以利用的营养物质。”

利用代谢组学—— 一种分析小分子在细胞和体内不同组织中运动的方法；研究人员得出结论，高水平的果糖摄入促进肿瘤生长的一种方式是增加血液中循环脂质的可用性。这些脂质是细胞膜的组成部分，癌细胞需要它们才能生长。

Patti说：“我们观察了身体不同组织中的许多不同的癌症，它们都遵循相同的机制。”

玉米糖浆时代

科学家们早就认识到癌细胞对葡萄糖有很强的亲和力，葡萄糖是一种单糖，是人体首选的碳水化合物能量来源。就其化学结构而言，果糖与葡萄糖相似。它们都是常见的糖，化学式相同，但身体代谢方式不同。葡萄糖在整个身体中被处理，而果糖几乎完全由小肠和肝脏代谢。这两种糖天然存在于水果、蔬菜、乳制品和谷物中。它们也被添加到许多加工食品中作为甜味剂。尤其是果糖，在过去几十年里已经渗透到美国人的饮食中。它受到食品工业的青睐，因为它比葡萄糖更甜。

在20世纪60年代之前，与今天相比，人们摄入的果糖相对较少。一个世纪前，普通人每年只摄入5-10磅果糖——这大约等于一加仑牛奶的重量。在21世纪，这个数字已经增加到相当于15加仑牛奶。

帕蒂说：“如果你翻遍食品储藏室，寻找含有高果糖玉米糖浆的食品，这是最常见的果糖形式，这是相当惊人的。”帕蒂也是巴尼斯犹太医院和华盛顿医学院的斯特曼癌症中心以及华盛顿医学院的人类营养中心的研究成员。“几乎所有东西都有。不仅是糖果和蛋糕，还有意大利面酱、沙拉酱和番茄酱等食品。”“除非你积极寻求避免它，否则它可能是你饮食的一部分。”

癌症对果糖的胃口

鉴于近几十年来膳食果糖摄入量的快速增长，华盛顿大学的研究人员想要更多地了解果糖是如何影响肿瘤生长的。

Patti和Fowle-Grider开始了他们的研究，他们给患肿瘤的动物喂食富含果糖的食物，然后测量肿瘤生长的速度。研究人员发现，添加果糖会促进肿瘤生长，但不会改变体重、空腹血糖或空腹胰岛素水平。“我们惊讶地发现，它产生了相当大的影响。在某些情况下，肿瘤的生长速度加快了两倍甚至更高，”Patti说。“摄入大量果糖显然对这些肿瘤的发展非常不利。”

但他们实验的下一步一开始就难倒了他们。当Fowle-Grider试图通过给培养皿中分离的癌细胞喂食果糖来重复这个测试时，这些细胞没有反应。“在大多数情况下，它们的生长速度几乎和我们不给它们加糖一样慢。”

因此，Patti和Fowle-Grider重新开始观察喂食高果糖食物的动物血液中小分子的变化。利用代谢组学，他们发现了多种脂质物种的升高水平，包括溶血磷脂酰胆碱（LPCs）。另外的培养皿试验表明，喂食果糖的肝细胞释放LPCs。

“有趣的是，癌细胞本身不能轻易地将果糖作为营养物质，因为它们没有表达正确的生化机制。”肝细胞可以。这使得它们可以将果糖转化为LPCs，它们可以分泌LPCs来喂养肿瘤。”

癌症的一个决定性特征是恶性细胞不受控制的增殖。每次细胞分裂时，它必须复制它的内容物，包括膜。这需要大量的脂质。虽然脂质可以从头合成，但癌细胞从周围环境中吸收脂质要容易得多。

“在过去的几年里，很明显，许多癌细胞更喜欢吸收脂质，而不是制造它们，”Patti指出。“复杂的是，大多数脂质不溶于血液，需要相当复杂的运输机制。LPC是独一无二的。它们可能是支持肿瘤生长的最有效和最有效的方法。”

避免果糖

有趣的是，在人类果糖摄入量激增的同一时期，许多癌症在50岁以下的人群中变得越来越普遍。这就提出了一个问题：这两种趋势之间是否存在联系？在“癌症大挑战”（Cancer Grand Challenges） 2500万美元的支持下，Patti最近与华硕医学院（WashU Medicine）外科副教授Yin Cao以及来自世界各地的其他研究人员（他们都没有参与这项研究）合作，调查可能存在的联系。

“更好地了解膳食果糖如何影响癌症发病率将是令人兴奋的。但从目前的研究中得到的一个重要信息是，如果你不幸患了癌症，那么你可能要考虑避免摄入果糖。可悲的是，说起来容易做起来难。”

除了饮食干预，该研究的作者说，这项研究可以帮助我们找到一种方法，通过药物治疗来防止果糖驱动肿瘤生长。“这些发现的一个含义是，我们不必局限于只针对疾病细胞的治疗方法，”Patti说。“相反，我们可以考虑针对健康细胞的新陈代谢来治疗癌症。在我们的研究中，这在老鼠身上起了作用，但我们希望利用我们的观察结果，努力改善病人的生活。”

该研究的作者正与WashU medical的临床合作伙伴合作，探索一项与饮食中果糖有关的临床试验。