Nature：高龄也可以预防癌症！

一项新的实验室研究提供了老年如何能够预防癌症的证据，这对治疗不同年龄组的患者具有启示意义。

　　

说到癌症，研究人员越来越认识到，衰老是一把双刃剑。

年龄被认为是癌症最重要的风险因素。这是因为基因突变在细胞中积累了数年甚至数十年，最终导致了癌症的发展。

现在，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员及其合作者的一项研究提供了新的证据，证明高龄也可以预防癌症。在肺癌小鼠模型中进行的这项研究发表在12月4日的《自然》杂志上。

“我们知道，随着人们年龄的增长，他们更容易患癌症，”该研究的第一作者Xueqian Zhuang博士说（他是MSK斯隆凯特琳研究所资深研究作者Tuomas Tammela博士实验室的博士后），“但关于衰老如何改变癌症的生物学，还有很多未知之处。”

Zhuang说，与许多类型的癌症一样，大多数人在70岁左右被诊断出肺癌。但一旦你到了80或85岁，发病率又开始下降。

“我们的研究有助于揭示原因，”她补充道。“衰老的细胞失去了更新的能力，因此也失去了导致癌症的失控生长的能力。”

研究人员说，总的来说，这些发现有两个关键的含义：

• 首先，研究指出铁在衰老细胞再生能力中所起的作用未被充分认识和重视，这表明针对铁代谢的治疗方法可能对年轻人比老年人更有效。

• 其次，研究强调了早期干预和预防工作的潜在价值，针对大多数癌症开始的窗口期。

细胞的再生能力与铁代谢有关

为了研究为什么癌症发病率在老年早期达到顶峰，然后又开始下降，MSK研究小组研究了一种基因修饰的肺腺癌小鼠模型。肺腺癌是一种常见的肺癌，约占全球癌症死亡人数的7%。

在实验室模型中研究衰老具有挑战性的一点就是，小鼠需要两年的时间才能发育到相当于人类65-70岁的年龄，这使得实验成为一个漫长而耗费资源的过程。

但对于MSK的研究人员来说，这些努力是值得的。

科学家们发现，随着小鼠年龄的增长，它们会产生更多的一种名为NUPR1的蛋白质。更多的NUPR1会使肺部的细胞表现出缺铁的状态。

“衰老的细胞实际上有更多的铁，但由于我们还没有完全理解的原因，它们的功能就像它们没有足够的铁一样，”Zhuang博士说。

由于老年小鼠体内的细胞似乎没有足够的铁元素，它们失去了一些再生能力。由于这种再生能力与癌症的发生直接相关，年长的小鼠比年轻的小鼠患肿瘤的几率要小得多。

有趣的是，这种效果可以通过给老年小鼠额外的铁或减少细胞中NUPR1的数量来逆转。

“我们认为这一发现可能会对人们有一些直接的帮助，”Tammela博士说。“目前，数百万人，特别是在COVID-19大流行之后，肺功能不足，因为他们的肺部没有从感染中完全愈合，或者出于其他原因。我们在小鼠身上的实验表明，给铁可以帮助肺部再生，我们有很好的方法直接将药物输送到肺部，比如哮喘吸入器。”

但这也是这一发现的双刃剑性质发挥作用的地方。研究表明，通过恢复肺部细胞的再生能力，也增加了组织发生癌症的能力。

他补充说：“所以这种方法可能不适合那些患癌症风险高的人。”

老年和年轻患者对针对铁代谢的治疗反应不同

研究小组的发现对基于一种叫做铁死亡的细胞死亡的治疗也有重要意义，这种细胞死亡是由铁引发的。早在2012年，人们就发现了嗜铁性死亡，目前正在研究一些诱导嗜铁性死亡的小分子化合物，以及之前获得FDA批准的药物，以研究它们杀死癌细胞的潜力。

研究人员发现，老年细胞比年轻细胞对铁死亡的抵抗力强得多，因为它们的功能就像没有足够的铁一样。这意味着针对铁死亡的治疗在老年患者中可能不如在年轻患者中有效。

Tammela博士说：“我们在探索铁生物学的过程中发现，铁死亡对肿瘤有抑制作用，正如所有人所怀疑的那样，但在年轻的动物中作用更大。”

Zhuang博士补充说：“对我们来说，这说明细胞的生物学特性随着年龄的增长而变化，对药物的敏感性也会发生变化。因此，医生在临床试验中可能需要非常小心，例如，要观察老年和年轻患者的影响。”

对Tammela博士来说，这项研究最终有一个更大的收获。

他说：“我们的数据表明，就癌症预防而言，我们年轻时发生的事件可能比后来发生的事件更危险。因此，防止年轻人吸烟、晒黑或接触其他明显的致癌物质，可能比我们想象的更重要。”