“表观遗传”时钟测量真实生物年龄

　　

我们一生中发生的事情会对我们的身体产生累积的影响，而实际年龄并不总是反映生理年龄。在奥斯卡·王尔德（Oscar Wilde）的名著《道林·格雷的肖像》（The Portrait of Dorian Gray）中，主人公有一幅神秘的自画像，藏在阁楼里，反映了他几十年来的恶习，而直接看他却看不出来。与格雷类似，随着时间的推移，人们可能会达到一定的实际年龄，但对身体造成创伤或伤害的事件会导致他们的生物年龄不同。

即使两个人是具有相同DNA的同卵双胞胎，优先考虑运动和营养的那个人的生理年龄也会更年轻。这种差异的生物学根源包括表观遗传学：DNA如何在不改变其序列的情况下被修改和调节。在一些人中，生物年龄会加速，科学家已经证明这与某些表观遗传标记的改变有关。

圣犹达流行病学和癌症控制系的Zhaoming Wang博士主要研究表观遗传学、衰老和疾病风险之间的关系，他说：“人们的实际年龄可能相同，但从生物学上讲，他们是不同的。表观遗传年龄是测量生物年龄的一种方法。我们研究DNA上的甲基化标记，这些标记先前被选择并内置到各种表观遗传时钟中，以估计生物年龄。”

通过观察表观遗传衰老，科学家们可以了解人们的一些事情，这些事情可能只是通过观察他们的实际年龄而变得模糊。这些信息可能有助于人们保护或改善他们的健康。例如，那些加速衰老的人患心血管疾病等与年龄有关的慢性疾病的风险更高。一旦人们了解了他们增加的风险，他们就可以改变他们的生活方式（例如，锻炼，饮食和营养）来减缓生物衰老过程，并可能开始适当的医疗护理来降低风险。

然而，第一步是测量表观遗传年龄。

甲基化测量表观遗传年龄

DNA是生命的密码。细胞利用一组需要物理接触DNA的蛋白质将DNA编码转录成RNA。因此，某些化学修饰要么打开DNA，让包含这些蛋白质的转录机器读取，要么关闭并包装DNA，使其无法进入，从而阻止转录。科学家们通过观察这些化学修饰如何在DNA上分布来测量表观遗传年龄。

DNA修饰的一种主要类型是甲基化，在DNA中添加小的甲基。甲基是疏水的（它们避开液体），这迫使DNA在细胞的水环境中关闭，从而减少基因表达。基因表达的变化是这些修饰影响生物年龄的一种方式。研究甲基化标记的模式以及它们与年龄的关系导致了表观遗传时钟的新概念-一种使用这些表观遗传标记来测量年龄的方法。

“第一个时钟使用DNA甲基化标记与实际年龄直接相关，”Wang说。“与年龄相关的生物标志物是通过统计模型选择的，形成了霍瓦特时钟。从那时起，同一领域的同事已经开发了十几种时钟。”

表观遗传时钟的不同是由于制造它们的方法不同。虽然第一代时钟主要将生理年龄和生理年龄等同起来，但第二代时钟以生理年龄而不是生理年龄为模型，显示出对年龄相关健康状况更好的预测能力，并且有更大的潜力被用作衡量旨在修复衰老表型的干预措施有效性的客观指标。

Wang说：“第二代表观遗传时钟的象征是表型。表型年龄更能反映生理年龄，因为创造者在创造过程中融入了血液化学，比如葡萄糖水平。这些基于血液化学的生物标志物都是与年龄相关的指标，随着我们年龄的增长而上升或下降。”

通过关注表型年龄，表型年龄为人们提供了对其衰老过程的实际现实的更相关的理解。当构建PhenoAge时，收集血液化学成分。它的创造者选择了DNA甲基化位点来预测表型，它包含了血液测试中总共9种分子（例如葡萄糖）。

减缓表观遗传衰老对儿童癌症幸存者意义重大

潜力是巨大的，因为所有人都有避免与年龄有关的疾病的既得利益。然而，潜力最大的群体可能是集体经历显著表观遗传年龄加速的群体：儿童癌症幸存者。儿童癌症治疗通常会引起DNA的变化，包括作为癌症治疗副作用的长期损伤。王把他的研究重点放在了这些高危人群身上。

Wang解释说：“幸存者在生物学上比按时间顺序匹配的普通人群要老得多。他们与非癌症人群不同，因为他们经历了显着的表观遗传年龄加速。他们是如此不同，以至于你不能简单地考虑他们的实际年龄。理想情况下，我们应该使用生物年龄来预测未来与年龄相关的疾病发作的风险。”

虽然几乎所有的儿童癌症幸存者都会经历一些表观遗传的年龄加速，但整个群体的经历并不相同。有些人有非常小的不便，而另一些人衰老得更快，比一般人群早几十年患上慢性病。

Wang的团队利用St. Jude LIFE和儿童癌症幸存者研究（CCSS）的数据调查了这些差异。这两项研究是对儿童癌症幸存者进行的规模最大的两项调查，发现了帮助他们过上更好生活的新途径。

累积起来，Wang的工作已经证明，解决遗传、治疗相关以及社会、行为和环境因素有望减缓加速的表观遗传衰老，并修复儿童癌症幸存者的衰老表型。

“量化表观遗传年龄加速是第一步，”Wang总结道。“我们的下一步是找到并测试干预措施，解决每一个表观遗传年龄加速的来源，这样我们的幸存者就能活得更长、更健康。”