TMEM16F调节肝脏炎症和代谢预防细胞增生李斯特菌相关机制

　　

李斯特菌（Listeria monocytogenes，Lm）是第二大威胁死亡的食源性细菌病原体，通常通过胃肠道进入，并通过血液传播到远端部位，导致全身感染。微生物经常通过产生可损害质膜（PM）的成孔毒素（PFT）来伤害细胞，例如Lm相关的李斯特菌溶血素O（LLO）。Lm感染中未愈合的PM会导致含有Lm的膜突起，通常表现出外化的磷脂酰丝氨酸（PS），并且LLO介导的膜损伤的有效修复需要细胞外Ca2+，这表明脂质紊乱过程发生在PM受伤部位。

Ca2+激活的脂质紊乱酶TMEM16F属于TMEM16家族，由10个具有氯离子通道和/或紊乱酶活性的旁系同源物组成。所有小鼠细胞类型中缺乏TMEM16F都会导致Lm引发的肝损伤增加。然而，尚未确定负责这种保护作用的细胞类型和机制。

2024年8月，中国科学院遗传与发育生物学研究所税光厚研究组与华中科技大学武宁研究组等合作在《Advanced Science》发表了题为“TMEM16F Expressed in Kupffer Cells Regulates Liver Inflammation and Metabolism to Protect Against Listeria Monocytogenes”的研究论文，揭示了TMEM16F保护宿主免受李斯特菌感染的细胞和分子机制。

研究人员通过质谱对离子霉素和LLO处理的胸腺细胞纯化的质膜样品进行脂质组学分析，对照（WT）和TMEM16F KO胸腺细胞的未刺激样本显示出高度相似的脂质谱，表明TMEM16F在激活前对PM脂质的影响很小。NBD-PC、NBD-SM和杜拉霉素染色显示细胞感染Lm后，除了PS外，磷脂酰胆碱（PC）、鞘磷脂（SM）和磷脂酰乙醇胺（PE）被TMEM16F扰乱在PM的内层和外层之间，表明在感染期间，TMEM16F对质膜脂质进行广泛重组并通过改变PM的流动性来保持PM的完整性。研究人员接着使用细胞类型特异性 TMEM16F 缺陷小鼠，发现TMEM16F在库普弗细胞（KCs）中表达而不在T细胞或B细胞中表达是体内预防感染Lm的关键，在缺失TMEM16F 的情况下，Lm会诱导质膜破裂和KCs破碎。KCs死亡与更严重的肝脏损伤、炎症变化和肝脏代谢失调相关。 总体而言，该研究发现KCs中表达的TMEM16F对于保护宿主免受Lm感染至关重要。这种影响与KCs表达的TMEM16F预防过度炎症和肝脏代谢异常的能力有关。

华中科技大学武宁教授、中国科学院遗传与发育生物学研究所税光厚研究员等为该论文共同通讯作者，研究受到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。

TMEM16F缺乏导致肝脏对Lm感染的过度促炎反应和脂质代谢失调