酮体有助于清除错误折叠的蛋白质

酮体在禁食期间提供燃料。模式生物的新研究表明，酮体是影响衰老和阿尔茨海默病（AD）脑功能的强大信号代谢产物。结果指出了潜在的代谢相关的治疗发展的机制靶点。

　　

酮体是由身体在禁食期间产生的，用于提供燃料，并且被认为在调节细胞过程和衰老机制方面具有能量生产之外的作用。巴克研究所的科学家们的研究，包括对秀丽隐杆线虫和小鼠模型的实验，提供了他们认为的酮体和相关代谢物调节错误折叠蛋白质的直接分子机制。他们说，研究结果表明，包括β-羟基丁酸酯（βHB）在内的酮体可能被认为是影响衰老和阿尔茨海默病（AD）中大脑功能的强大信号代谢产物。研究结果还指出了衰老和阿尔茨海默病治疗开发的潜在代谢相关机制靶点。

在《Cell Chemical Biology》（“β-羟基丁酸盐是老年人和阿尔茨海默病大脑中蛋白质平衡的代谢调节剂”）上，资深作者、巴克研究所助理教授John Newman博士和他的同事们发表了他们的研究成果，“在这里，我们提供了酮体和相关代谢物调节错误折叠蛋白质的直接分子机制。总之，这些数据为酮体生物学的新机制成分提供了基础证据。”

酮体是一类脂质衍生的小分子代谢物，包括丙酮、醋酸酯和(R)-β-羟基丁酸酯（R-βHB），作者指出。乙酰乙酸和R-β血红蛋白产生的主要功能是在葡萄糖可用性降低时，如禁食、饥饿、高强度运动和生酮饮食，为肝外组织提供细胞能量。

先前的研究表明，通过饮食、锻炼和补充来促进酮体，对啮齿动物和人类的大脑健康和认知都有好处。“有明确的临床前文献支持和早期临床数据支持生酮治疗衰老和阿尔茨海默病。“生酮饮食和外源性酮已被证明可以改善几种AD小鼠模型的认知和运动行为，”作者说。“生酮化合物的早期人体研究改善了轻度至中度AD患者的认知评分。”

该研究人员最新报告的工作表明，酮体和类似的代谢物对大脑中的蛋白质组和蛋白质质量控制有深远的影响。在细胞、AD和衰老小鼠模型以及模式生物秀丽隐杆线虫中，研究结果表明，酮体β-羟基丁酸（βHB）直接与错误折叠的蛋白质相互作用，改变其溶解度和结构，从而通过自噬过程将其从大脑中清除。

除了在试管中测试蛋白质溶解度和结构的变化外，研究人员还研究了酮体在模式生物中的作用。为了评估酮体引起的溶解度变化是否有助于改善病理性聚集模型，研究人员将酮体喂给线虫，这些线虫经过基因改造，表达人类等量的β淀粉样蛋白，后者会导致淀粉样斑块。

该研究的主要作者、博士候选人Sidharth Madhavan说：“β淀粉样蛋白会影响肌肉，使蠕虫瘫痪。一旦用酮体治疗，这些动物就恢复了游泳的能力。在整个动物身上看到如此巨大的影响真的很令人兴奋。”

当研究小组给小鼠喂食酮酯时，他们发现酮酯治疗导致了不溶性蛋白质的清除，而不是病理聚集。此外，研究人员还从试管实验和小鼠实验中生成了详细的蛋白质组溶解度图。

Newman注意到一种现有的理论，即基于酮体的改善是由大脑能量的增加或脑部炎症的减少引起的，据报道，小鼠模型中淀粉样斑块的改善是一种间接的副产品。“现在我们知道这不是事情的全部，”他说。“酮体直接与受损和错误折叠的蛋白质相互作用，使它们不溶，因此它们可以从细胞中取出并回收。”

这项研究强调了一种新的蛋白质质量控制代谢调节形式。“这不仅仅是酮体的问题，”Newman说。“我们在试管中测试了类似的代谢物，其中一些有类似的效果。在某些情况下，它们比β-羟基丁酸盐表现更好。想象一下，新陈代谢的变化会导致分子协同合作，改善大脑功能，这是多么美妙的事情。”

Newman承认能量供应等其他机制对大脑健康也很重要，但他将这一发现称为新生物学。“这是新陈代谢、酮体和衰老之间的一种新联系，”他说。“将细胞代谢状态的变化与蛋白质组的变化直接联系起来确实令人兴奋。”

作者指出，鉴于蛋白质抑制机制（如自噬）已知是由营养剥夺激活的，因此，在需要额外底物来产生ATP的生物体中，进化压力会促使酮病期间致病蛋白的清除，以促进细胞健康，这并不奇怪。他们指出：“在这种情况下，酮体是受损蛋白质的看门人，陪伴着分子废物，使生物体能够在最高的分子适应性下运作。”

注意到酮体在实验和治疗上都很容易操作，Newman补充说：“这可能是一种帮助清除受损蛋白质的强大途径。”关于如何将其应用于大脑衰老和神经退行性疾病，我们只是在表面上摸索。”

在他们的论文中，研究小组进一步得出结论：“我们表明，βHB诱导的不溶性导致体内高度不溶性蛋白质的清除，可能是通过βHB与细胞蛋白质降解途径的通信。这项工作确定了βHB是胞质蛋白溶解度的全球调节剂，并确定了衰老和AD治疗开发的新的代谢相关机制靶点。”

Madhavan现在正在研究酮体和相关代谢物是否在大脑外（如肠道）有类似的作用，并建议下一步的关键是在人身上测试这种新的蛋白质质量控制机制，以帮助指导如何最好地将其应用于治疗。

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