斯坦福大学医学院主导的一项研究显示，新的抗癫痫药物对孕妇是安全的

一项大型、多地点的研究发现，在产前接触过常见抗癫痫药物的6岁儿童具有正常的语言和认知能力。

　　

根据斯坦福大学医学院主导的一项研究，两种常见的抗癫痫药物，拉莫三嗪和左乙拉西坦，在怀孕期间使用是安全的。

这项研究于11月25日在线发表在《美国医学会神经病学杂志》（JAMA Neurology）上，首次评估了这些药物对怀孕期间服用一种或两种癫痫药物的母亲所生孩子的长期影响。研究结果证实，这两种药物是较老的抗癫痫药物（如丙戊酸酯，已知对胎儿有害）的安全替代品。

该研究的主要发现是，如果母亲在怀孕期间使用了一种或两种药物，那么孩子在6岁时的语言能力是正常的。该研究还测量了6岁儿童的各种其他认知和社会心理结果，没有发现统计学上的显著差异。

“对于这些新药，拉莫三嗪和左乙拉西坦，结果看起来非常好，”该研究的主要作者，神经病学和神经科学教授Kimford Meador医学博士说。“我们没有看到服用新药的癫痫妇女的孩子和健康妇女的孩子在结果上有任何区别，这非常令人鼓舞。”

Meador说，患有癫痫的妇女需要在怀孕期间熟练管理疾病的神经科医生和产科医生的护理，并补充说，通过正确的护理，“90%以上的癫痫妇女将正常怀孕并正常生育。”

米多尔也是斯坦福综合癫痫中心的临床主任。

令人担忧的历史

历史上，癫痫患者被强烈劝阻——如果不是法律禁止的话——不要孩子。

米多尔说：“20世纪50年代，美国18个州都有法律规定，对患有癫痫的男女患者进行绝育。”“这是优生学运动的一部分。”

20世纪70年代，米多尔还是一名医学生时，曾照顾过一位癫痫患者。几十年前，这位患者因为这个原因接受了子宫切除术。当他看到病人在住院期间与她的大家庭互动时，年轻的米多尔被他的病人所经历的失落感所打动。

“我很清楚她喜欢孩子，”米多尔说。“她把自己的大部分时间都花在了她的侄女和侄子身上，基本上因为无知而被剥夺了生孩子的机会。”

药物治疗的挑战

在怀孕期间尽可能多地预防癫痫发作是很重要的，因为癫痫发作会对母亲和胎儿造成伤害。但控制癫痫发作是有挑战的。米多尔及其同事在20世纪90年代的研究表明，一种常用的抗癫痫药物丙戊酸盐在怀孕期间是一个糟糕的选择，因为它会给孩子带来自闭症、低智商以及其他认知能力受损等疾病的重大风险。这些发现导致政府给丙戊酸贴上警告标签。此外，其他人的研究表明丙戊酸增加了先天性畸形。该研究发表后，丙戊酸盐在妊娠期的使用有所下降。

转换抗癫痫药物的患者在转换到新药的过程中可能会经历更多的癫痫发作，所以在怀孕期间改变治疗方法也不理想。即使女性在怀孕期间一直服用相同的药物，她们的身体也在发生变化。怀孕会加速新陈代谢，使许多药物从体内清除的速度增加一倍，从而降低血液中药物的含量。为了防止癫痫发作，医生必须密切监测药物水平，并增加剂量，使血液水平保持稳定。

跟踪长期结果

在这项研究中，研究人员招募了怀孕期间的女性，对她们和她们的孩子进行了数年的跟踪调查，并检查了母亲和孩子的多项结果。最新的数据记录了298名癫痫妇女的孩子和89名健康妇女的孩子在6岁时的结果。研究小组之前公布了这些孩子在2岁、3岁和4.5岁时的数据。

研究中的女性在2012年至2016年间怀孕。这些癫痫患者在美国各地的20个癫痫中心接受治疗；他们接受了他们和他们的医生选择的治疗，这是针对这种疾病的标准做法。在怀孕期间，大多数癫痫妇女正在服用拉莫三嗪（43.6%）或左乙拉西坦（34.5%），或这些药物的组合；其他人则服用不同的抗癫痫药物。在怀孕的前三个月，研究中的大多数女性还服用叶酸，这是一种维生素B，已知可以降低一般人群中某些出生缺陷的风险。

研究人员在整个怀孕期间监测了母亲血液中抗癫痫药物的水平，特别是在胎儿大脑发育最快的第三个月。他们想看看孩子在妊娠晚期最大限度地服用抗癫痫药物是否与他们以后的语言能力有关。

研究人员主要关注6岁时的语言能力，因为之前的研究表明，语言能力可能会受到抗癫痫药物的影响。他们通过标准化测试来测量语言能力。

孩子们还完成了其他神经和心理能力的标准测试，包括一般智力、视觉空间能力、记忆力、执行功能、运动技能、处理速度和行为。

保留语言能力

研究人员发现，患有和没有癫痫的女性的孩子在6岁时的语言能力没有差异。在调整了可能影响儿童语言技能的多种因素后，这一结论仍然成立。显著因素包括母亲的智商、年龄和受教育程度；儿童是否在子宫内接触过对乙酰氨基酚（品牌名为泰诺）；孩子的性别，种族以及他们出生时是否小于胎龄。

研究发现，在妊娠晚期，母亲血液中的药物水平在一定程度上影响了语言能力，其中的细微差别取决于母亲服用的药物。

米多尔说：“高剂量的拉莫三嗪似乎对语言能力有积极的影响，但这主要是由于增加到中等剂量，而不是最高剂量。”“对于左乙拉西坦，我们看到了负面影响：在较高剂量下，[语言]表现下降。这些发现应该谨慎对待，因为这项研究并没有随机分配患者服用癫痫药物，所以这些发现需要重复，”他补充说。

该研究还发现，产前接触对乙酰氨基酚与神经发育受损之间存在联系。米多尔说：“这是一种过去被认为在怀孕期间非常安全的药物。”他补充说，最近的其他研究也显示了类似的风险。

怀孕早期叶酸被发现是有帮助的。女性通常被告知在怀孕早期服用叶酸补充剂，以预防脊柱裂等重大结构性出生缺陷，但包括这项研究在内的新发现也表明，叶酸补充剂对癫痫女性的孩子还有其他好处。“我们发现补充叶酸可以改善6岁儿童的认知和行为，”米多尔说。

未来的发展方向

市场上有许多风险未知的癫痫药物。米多尔说，科学家们继续揭示它们是如何影响发育中的大脑的，这一点至关重要。找到一种控制病人癫痫发作的药物需要反复试验，拉莫三嗪和左乙拉西坦并不是对每个人都有效。

米多尔说：“下一个选择是要么使用我们知道风险较高的药物，要么使用我们不知道风险的药物。”“这是一个非常糟糕的情况。这是一个明显的医疗保健差距。”

他强调需要进一步研究，以了解哪些潜在的遗传特征使患者更容易受到抗癫痫药物不良结果的影响。“导致出生缺陷的药物以剂量依赖的方式起作用，所以剂量越高，严重程度越严重，但它们也对易感基因型起作用，我们还不知道人类中哪些基因会让你更有风险。”

该研究由国家神经疾病和中风研究所的拨款（U01-NS038455和U01-NS050659）支持。