《科学进展》：减少阿片类药物成瘾的风险，同时减轻疼痛

　　

根据威尔康奈尔医学研究人员与纽约长老会青年心理健康中心的研究人员的合作，增加体内自然产生的称为内源性大麻素的化学物质的水平，可能会阻止吗啡和羟考酮等阿片类药物的高度成瘾性，同时保持药物的缓解疼痛的能力。内源性大麻素与全身的大麻素受体结合，调节学习和记忆、情绪、睡眠、免疫反应和食欲等活动。

处方上用来控制疼痛的阿片类药物可能会上瘾，因为它们不仅能减轻疼痛，还能产生欣快感。这项临床前研究发表在11月29日的《科学进展》杂志上，可能会导致一种新型的治疗方法，可以通过阿片类药物治疗方案来减少阿片类药物的奖励方面。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，2023年，阿片类药物滥用或过度使用导致8万多人死亡，加剧了一场全国性的危机。非法获得的毒品最终导致了许多人的死亡，但不是所有人的死亡。“当有人接受手术并服用阿片类药物来治疗疼痛时，总是有对这些药物产生依赖的风险，”资深作者弗朗西斯·李博士说，他是威尔·康奈尔医学院精神病学系主任，也是纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心的精神病学家。

该研究的资深合著者是威尔·康奈尔医学院儿科神经科学研究的兼职教授、天普大学刘易斯·卡茨医学院药物滥用研究中心主任安贾利·拉贾迪亚克沙博士。第一作者阿琳·马丁内斯-里维拉（Arlene Martinez-Rivera）博士在研究期间是拉贾迪亚克沙实验室的讲师，现在是卡茨医学院（Katz School of Medicine）的助理教授。

不同的视角

当他们开始这个项目时，没有一个研究人员在研究阿片类药物。李博士正在研究内源性大麻素在恐惧和焦虑中的作用。隔壁，Rajadhyaksha博士正在研究可卡因成瘾的小鼠模型。当文献报道表明阿片系统可能潜在地与内源性大麻素系统的化学物质和受体的复杂网络相互作用时，他们决定合作。

就像阿片类药物刺激大脑的奖励系统释放多巴胺一样，自然产生的内源性大麻素和相关药物，如四氢大麻酚（THC），大麻中的物质会产生“快感”。虽然它们的作用相似，但内源性大麻素和四氢大麻酚都是通过大麻素受体起作用的，阿片类物质与不同的受体相互作用。

令人惊讶的是，这些发现也颠覆了阿片类药物领域的核心教条，即内源性大麻素和阿片类药物结合使用会以协同方式加剧成瘾行为。“由于我们都不是阿片类药物领域的成员，我们产生了一个违反直觉的想法，即一个系统实际上可能会阻止另一个系统对奖励产生影响，”李博士说。他也是威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）费尔家族大脑和精神研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute）的神经科学教授。

奖励系统的惊人互动

根据这个想法，马丁内斯-里维拉博士在老鼠体内测试了两种主要的内源性大麻素——首先是阿南达胺（AEA），然后是2- ag。她说：“我们最初在研究AEA时得到了很多负面结果，我们实际上打算放弃这个项目。”“但后来我们改用2-AG，得到了积极的结果。”在小鼠模型中，增加2-AG水平会抵消阿片类药物的奖励特性，抑制与阿片类药物成瘾相关的行为，但仍能控制疼痛。

研究人员使用了一种名为JZL184的化学物质来阻止2-AG的分解，从而增加了大脑中内源性大麻素的水平。在单独的实验中，研究小组发现，在给予吗啡或羟考酮之前，用低剂量的JZL184治疗小鼠，与成瘾相关的行为减少了。

在疼痛测试中，用JZL184治疗的小鼠似乎仍然体验到吗啡和羟考酮的疼痛缓解效果。Rajadhyaksha博士说：“这表明内源性大麻素和阿片类药物可能不会在大脑和脊髓中参与镇痛的区域共同作用。”“相反，它们在大脑区域的相互作用涉及减少奖励和依赖性。”

另外的实验表明，2-AG通过腹侧被盖区CB1大麻素受体发挥作用，这是中脑的一组神经元，在奖励和动机中起着关键作用。2-AG水平升高也会减少多巴胺信号，这是奖励系统的一个关键元素。

“这是第一个表明内源性大麻素系统可以对另一个奖励系统产生对抗作用的例子之一，在这种情况下，是阿片系统，”拉贾迪亚克沙博士说。

像JZL184这样的潜在药物目前正在临床试验中进行测试，作为焦虑症的可能治疗方法，因此李博士对将它们与阿片类药物联合用于人类疼痛管理的测试时间表持乐观态度。“我们正在有条不紊地考虑这个问题，并努力将这些临床前研究结果转化为帮助患者的方法”。