细菌应对抗生素反应的新发现：核糖体去甲基化修饰

根据今天发表在《自然通讯》上的一项研究，当细菌暴露于广泛使用的抗生素中时，它们的核糖体会发生改变。这些细微的变化可能足以改变药物靶点的结合位点，并可能构成抗生素耐药性的新机制。

　　

致病菌中抗生素耐药性的增加已经颇为严重地威胁到大多数抗生素的功效。揭示细菌的耐药性机制是相当迫切的需求。根据西班牙巴塞罗那基因组调控中心（CRG）今天发表在《自然通讯》上的一项研究，当细菌暴露于广泛使用的抗生素中时，它们的核糖体会发生改变，这些细微的变化可能足以改变药物靶点的结合位点，并可能构成抗生素耐药性的新机制。

大多数临床使用的抗生素通过靶向蛋白质合成来抑制细菌生长，例如通过直接与细菌核糖体结合，干扰mRNA翻译或阻断肽基转移酶中心肽键的形成，干扰细菌制造新蛋白质的能力。核糖体本身由蛋白质和核糖体RNA组成，负责产生蛋白质，其中核糖体RNA通常被化学标签修饰，这些标签可以改变核糖体的形状和功能。细菌使用这些标签来微调蛋白质的生产。

大肠杆菌是一种常见的细菌，一般情况下是无害的，但可以在特定情况下引起严重的感染。研究人员将大肠杆菌暴露在两种治疗细菌感染的药物——链霉素和卡苏霉素中——链霉素自20世纪40年代以来一直是治疗结核病和其他细菌感染的主要药物，而卡苏霉素则在农业环境中常常用于预防作物细菌性疾病——然后发现，大肠杆菌开始组装新的核糖体作为应对抗生素的反应——这些核糖体与正常条件下产生的核糖体略有不同——新的核糖体根据使用的抗生素而缺失了特定的标签——在抗生素针对并停止蛋白质生产的区域特定地丢失标签。研究发现，这使得细菌对药物的抵抗力更强。

他们使用天然RNA纳米孔测序系统地表征了暴露于不同抗生素的细菌rRNA修饰。他们用自己开发的NanoConsensus—— 一种新的在RNA修饰类型、化学计量学和覆盖范围上都很强大、假阳性率非常低的算法，发现rRNA修饰谱在核糖体的A和P位点附近以抗生素特异性的方式发生改变，可能有助于抗生素耐药性。这项研究表明，rRNA修饰谱可以根据环境暴露而快速改变，并以可扩展和可重复的方式为研究任何物种的rRNA修饰动力学提供了一个强大的工作流程。

巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的博士生Anna Delgado-Tejedor，也是这项研究的第一作者表示：“我们认为细菌的核糖体可能正在改变其结构，足以阻止抗生素有效结合。”

众所周知，细菌会以不同的方式产生抗生素耐药性，包括DNA突变。另一种常见的机制是它们能够主动将抗生素泵出细胞，将细胞内的药物浓度降低到不再有害的水平。这项研究证明了一种全新的生存策略。该研究的通讯作者、CRG的研究员Eva Novoa博士说：“大肠杆菌正在以惊人的精度和实时改变其分子结构。这是一种隐秘而微妙的躲避药物的方式。”

研究人员利用先进的纳米孔测序技术，直接读取RNA分子，得出了这一发现。以前的技术处理RNA分子的方式可能去除了化学修饰。Novoa博士说：“我们的方法使我们能够在自然环境中看到这些变化。”

这项研究并没有首先探索化学修饰为什么或如何丢失。进一步的研究可以探索适应机制的潜在生物学原理，并发现新的方法来对抗全球健康中最大的迫在眉睫的危机之一。自1990年以来，全球抗菌素耐药性每年至少夺去100万人的生命，预计从现在到2050年将再夺去3900万人的生命。Novoa博士说：“如果我们能更深入地研究并理解它们为什么会脱落这些修饰，我们就能创造出新的策略，从一开始就阻止细菌脱落这些修饰，或者制造出更有效地与改变的核糖体结合的新药。”