Cell Metabolism：不含丝氨酸和甘氨酸的饮食可以增强结直肠癌患者的免疫反应

研究结果表明，无丝氨酸/甘氨酸饮食可以减少结直肠癌的生长并增强免疫反应，为免疫治疗策略提供见解。

　　

早期试验表明，专门的饮食可以增强免疫细胞的活性并提高免疫疗法结直肠癌患者        

结直肠癌（CRC）在全球癌症杀手名单上排名第三，导致越来越多的死亡。免疫检查点抑制剂（ICIs）对这些肿瘤的疗效较差。《细胞代谢》杂志最近的一项研究探讨了不含丝氨酸/甘氨酸的饮食对肿瘤生长的影响，特别是在ICI治疗方面。

背景

ICIs已被批准用于治疗结直肠癌。一组被称为程序性死亡-1（PD-1）抑制剂的免疫治疗药物在结直肠癌患者中的疗效较低。

只有15%具有错配修复熟练/微卫星稳定（pMMR/MSS）特征的患者受益于这种治疗。相反，错配修复缺陷/微卫星稳定性高（d-MMR/MSI-H） CRC患者对PD-1抑制剂完全有效。这包括肿瘤新抗原表达的增加和活跃的免疫细胞浸润。

改变免疫状态和肿瘤微环境可以提高免疫治疗的效果。实现这一目标的一种方法是剥夺肿瘤的营养。

丝氨酸/甘氨酸和乳酸用于癌细胞

癌细胞有很高的代谢率。在癌症的整个生命周期中，从开始到转移，它们消耗丝氨酸、甘氨酸和其他氨基酸。这种供应也是肿瘤免疫逃避的关键。

癌细胞依靠葡萄糖的厌氧分解来获取能量，产生大量乳酸。在高浓度下，乳酸诱导免疫抑制TME。

肿瘤相关巨噬细胞向M2表型转移。CD8+ T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞从细胞毒性转移，损害细胞介导的抗肿瘤免疫。乳酸也增强肿瘤内的调节性T细胞（Treg）活性，调节抗肿瘤免疫反应。

先前的研究已经探讨了无丝氨酸/甘氨酸饮食（-SG饮食）的影响。然而，人们对它如何影响结直肠癌（CRC）的发病率或死亡率知之甚少。这促使了本研究的开展，该研究旨在研究-SG饮食对TME对结直肠癌生长和细胞介导的抗肿瘤免疫的影响，重点关注肿瘤浸润性细胞毒性T细胞。

-SG饮食抑制肿瘤生长

在体外

-SG对培养的结直肠癌细胞生长有抑制作用。抗增殖作用与进入细胞周期合成阶段的延迟相结合。与此同时，凋亡标志物增加，与正常培养基中生长的细胞相比，迁移细胞显著减少。

在活的有机体内

在小鼠模型中，-SG饮食抑制肿瘤生长，但不降低体重。在这一组中，敲除SG转运蛋白并没有增强肿瘤抑制作用，但在对照组中，它显著降低了肿瘤生长。

食用-SG的小鼠血液中丝氨酸和甘氨酸水平降低。伴随的肿瘤细胞增殖减少支持了体外研究结果。抗肿瘤作用似乎是由于增加了细胞介导的免疫破坏，如肿瘤内更大面积的坏死和增加的细胞凋亡所示。

-SG饮食和T细胞

-SG饮食改变了TME并恢复了细胞介导的抗肿瘤免疫反应。它促进和增强T细胞受体（TCR）的多样性和抗原特异性，从而诱导T细胞对特异性肿瘤细胞表位的强烈反应。细胞毒性T细胞在肿瘤中积聚，

这种效应是由于-SG饮食组与对照组相比淋巴细胞分化和激活基因的表达差异增加所致。B细胞和t细胞介导的免疫均增强。因此，-SG饮食通过驱动肿瘤浸润淋巴细胞分化为细胞毒性效应CD8+ T细胞而起作用。

为了支持这一观察结果，CD8+ T细胞耗尽后，抗肿瘤作用显著减弱。这也导致PD-L1表达显著降低，并在回输后相应增加。

-SG饮食的混合影响

在招募和恢复细胞毒性CD8+ T细胞的-SG饮食的压力下，肿瘤细胞也发生突变，并在更高水平上表达免疫检查点分子，如PD-1及其配体，程序性死亡配体1 (PD-L1)，帮助免疫逃避。

缺氧条件下乳酸浓度升高诱导肿瘤细胞内PD-L1的乳酸化。这通过抑制其被溶酶体分解来增加PD-L1的水平。因此，这是一种消极的监管机制。

因此，PD-1/PD-L1抑制剂需要维持强大的抗肿瘤免疫，PD-L1抑制剂与-SG饮食一起作用，使细胞毒性CD8+ T细胞恢复活力，增强对肿瘤细胞的抗增殖作用，与单独抗PD-1相比，减少结直肠癌的肿瘤大小。

值得注意的是，抗pd -1的添加仅在对照组中增加了抗增殖作用。然而，它确实增加了-SG组肿瘤PD-L1的表达。

安全研究

在一项单臂1期研究中，-SG饮食被证明是可行和安全的，可作为结直肠癌患者的免疫调节措施。

结论

不含丝氨酸/甘氨酸的饮食可以减少肿瘤生长，并通过诱导对肿瘤新抗原的强大t细胞反应来加强免疫介导的肿瘤细胞杀伤。

相反，它通过诱导PD-L1乳酸化促进免疫逃避，从而稳定分子，防止溶酶体降解。这增强了肿瘤免疫逃避。

这是本研究的一个新发现，提示了可能的免疫治疗靶点，如肿瘤细胞上PD-L1的增加。肿瘤代谢或新抗原表达是另一个可能增加肿瘤对免疫介导杀伤易感性的靶标。

此外，一项1期临床试验证明了丝氨酸/甘氨酸饮食的安全性和可行性，该饮食可与固体crc的免疫治疗相结合。

这些发现扩展了之前对SG饮食的研究，证明了它对TME、T细胞募集和T细胞毒性表型的诱导的影响。

在-SG饮食中观察到的CD8+ T细胞活化和浸润的增加与大多数早期研究和作者的体外研究结果形成对比。基于-SG饮食和乳酸盐对肿瘤细胞的影响，作者对这一悖论提出了几种解释。

需要更大规模的试验来验证这些结果，这可能会发现有希望的实体瘤治疗方法。