科学家发现了与快速生长的白血病预后不良有关的耐药骨髓细胞

研究人员探索治疗抵抗和复发的t细胞急性淋巴细胞白血病。

　　

研究将T-ALL肿瘤亚群与治疗失败联系起来，绘制了健康的儿科血液发育图，并确定了针对耐药细胞的潜在治疗方法。

在最近发表在《自然癌症》杂志上的一项研究中，研究人员探索了t细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗耐药性和复发，以确定可能与治疗不敏感和复发有关的白血病细胞的特定亚群。

提高T-ALL生存率

T-ALL是一种儿科癌症，复发病例的有效治疗选择有限，这导致这些患者的生存率很低。最近通过靶向治疗和遗传风险评估在b细胞急性淋巴细胞白血病方面取得的进展尚未转化为T-ALL的治疗，部分原因是对这种癌症的生物学风险因素了解不足。

T-ALL复发通常涉及治疗耐药亚群，因此表明肿瘤异质性可能是这些病例的关键因素。化疗耐药人群，特别是早期t细胞前体all患者，在祖细胞状态中表现出发育阻滞，这可能会增强对治疗的耐药性。

然而，目前的策略并没有成功地解决这些挑战，因此需要强有力的框架来确定导致治疗耐药和复发的亚群。

关于研究

在目前的研究中，研究人员使用单细胞多组学对40例T-ALL患者的60多万个细胞进行了检测。将核糖核酸（RNA）和染色质可及性数据整合起来，构建白血病和健康造血细胞的详细发育图谱。

患者样本取自诊断性骨髓和外周血。这些样品使用先进的测序技术进行处理，包括单细胞转座酶可及染色质测序（scATAC-seq）测定，以及通过测序（CITE-seq）对转录组和表位进行细胞索引，以捕获转录组和表观基因组图谱。

我们还分析了来自骨髓和胸腺组织的健康儿童造血的综合图谱，以说明这些发现的背景。白血病细胞被投射到这些参考图上，以确定发育停滞点并对不同的细胞亚群进行分类。

使用硅片和体外筛选针对bmp样细胞的靶向药物来评估药物敏感性。还进行了差异基因和染色质分析，以确定与耐药性相关的独特分子特征。此外，功能验证涉及患者来源的异种移植物，以测试治疗脆弱性。

统计建模应用于评估大型临床队列中已识别的生物标志物的预后相关性，以将细胞表型与治疗结果联系起来。我们还研究了神经源性notch同源蛋白1 （NOTCH1）基因突变及其影响，以了解其对细胞命运和治疗反应的调控作用。

研究结果

特异性bmp样白血病细胞群主要参与T-ALL的治疗耐药。以干细胞样和髓系标记为特征的bmp样细胞在化疗耐药型T-ALL患者中富集。这些细胞表现出减少的t谱系承诺和对标准疗法（包括皮质类固醇）的抗性升高。

利用分子特征，bmp样细胞在多种T-ALL亚型中表现出较差的无事件生存率和总生存率。NOTCH1突变被发现影响这些发育停滞状态，双NOTCH1突变驱动细胞分化远离bmp样状态，并与更好的结果相关。

体外和计算机分析均发现bmp样细胞对诱导凋亡的药物如navitoclax和venetoclax高度敏感，因此提出了一种潜在的治疗方法。使用患者来源的异种移植模型证实了这些药物靶向耐药细胞群的有效性。

对比分析揭示了非早期t细胞前体all中类似的bmp样特征，这进一步证实了它们在更广泛的治疗耐药性中的作用。然而，基于bmp样基因表达的患者分层改善了风险预测，从而能够识别高风险个体，甚至在传统的低风险群体中也是如此。

不同的分子途径，包括涉及肌细胞增强因子2C （MEF2C）和b细胞淋巴瘤/白血病11B （BCL11B）的转录网络，与维持bmp样状态有关，从而为其持久性和适应性提供了见解。

结论

研究结果揭示了T-ALL中治疗耐药的bmp样细胞群与不良临床结果相关。通过识别它们的分子特征和脆弱性，目前的研究提供了重要的见解，可以改善风险评估，并导致更有针对性的治疗方法的发展。此外，这些发现表明，像venetoclax这样的治疗剂有可能对bmp样细胞有效，为更有效的干预铺平了道路。