Nature子刊发现出生后心脏细胞能量转移的关键RNA酶

研究人员研究了Mettl1对出生后心脏细胞能量代谢和成熟的影响。

　　

研究揭示了一种RNA酶如何驱动心脏细胞出生后从葡萄糖到脂肪酸的转换，强调了生酮对新陈代谢至关重要。

                          

在最近发表在《自然心血管研究》上的一项研究中，研究人员研究了核糖核酸（RNA）修饰酶Mettl1对出生后心脏细胞能量代谢和成熟的影响。

生酮是如何参与心功能的？

心脏细胞在出生后不久就会发生重大变化，从以葡萄糖为基础的能量代谢转变为依赖脂肪酸氧化，这是一个对其成熟至关重要的过程。结构转变和氧化能力增强伴随着这种转变。尽管转录因子和microrna在这一过程中的作用已被广泛研究，但最近的证据表明，RNA修饰也可能调节心脏发育过程中的基因表达。

生酮作用是产生酮体如β-羟基丁酸酯的过程，在新生儿心脏中达到顶峰，从而表明其在细胞成熟中的潜在重要性。此外，损害这一发育过程的基因突变可能导致严重的心脏疾病。

尽管有这些观察结果，酮生成和心脏细胞成熟之间的共同机制仍不清楚。此外，rna修饰酶在这些代谢和结构变化中的具体作用尚未得到充分探讨。

关于研究

本研究探讨了Mettl1（一种负责转移RNA甲基化的酶）在出生后心肌细胞成熟中的作用。

为此，使用携带心肌细胞特异性Mettl1缺失的转基因小鼠来研究其对心脏细胞发育的影响。体内评估技术包括超声心动图来评估心脏功能，以及组织学检查来分析结构变化，如肌节组织和线粒体形态。

我们还对Mettl1表达降低的新生大鼠心室肌细胞进行了几项体外实验。在这些实验中，细胞暴露于脂肪酸中以模拟成熟所需的条件。记录肌瘤组织、钙信号和能量代谢相关基因表达的任何变化。

先进的分子技术，包括转录组学、核糖体谱和代谢组学，被用来鉴定基因表达和代谢途径的变化。我们在心脏组织和细胞中对酮生成产物β-羟基丁酸进行了定量分析，以阐明Mettl1在酮生成中的作用。

液相色谱-质谱法还用于评估脂质代谢和翻译后蛋白修饰。干预措施包括补充β-羟基丁酸盐和过表达Hmgcs2来挽救观察到的缺陷。这些方法提供了mettl1介导的修饰如何影响翻译效率和下游代谢过程的见解。

研究结果

Mettl1通过调节酮生成在心脏细胞成熟中起关键作用。更具体地说，研究人员观察到Mettl1活性的丧失导致Hmgcs2的表达减少，Hmgcs2对酮的产生至关重要，从而导致新生小鼠心脏中β-羟基丁酸水平下降。这种缺陷损害了从葡萄糖到脂肪酸代谢的转变，这是成熟心肌细胞的一个明显特征。

转录组学和蛋白质组学分析显示，Mettl1的缺失破坏了脂肪酸氧化和氧化磷酸化所需基因的翻译，同时上调了糖酵解相关途径。此外，代谢组学分析证实了糖酵解中间体的积累和脂肪酸氧化中间体的减少。此外，观察到脂滴积累和甘油三酯和胆固醇水平的改变，从而表明代谢失衡。

体外实验表明，缺乏mettl1的心脏细胞表现为肌节缩短，线粒体大小减小，钙信号传导受损，这些都是未成熟心肌细胞的特征。然而，补充β-羟基丁酸或过表达Hmgcs2可改善这些缺陷，从而恢复肌节结构、线粒体功能和三磷酸腺苷（ATP）水平。这些干预措施也增强了脂肪酸代谢，如增加氧气消耗和减少脂质积累所证明的那样。

翻译后修饰，如赖氨酸β-羟基丁基化，被确定为生酮支持代谢酶活性的机制。在缺乏mettl1的细胞中，与三羧酸循环和脂肪酸氧化相关的酶的修饰减少。

结论

转移RNA甲基化酶Mettl1的活性通过驱动生酮和代谢重编程来控制心脏细胞成熟。研究结果还表明，Mettl1通过调节酮生和Hmgcs2的翻译对新生儿心脏细胞成熟至关重要，从而促进糖酵解向脂肪酸氧化的代谢转变，以确保适当的能量产生和细胞发育。

这些观察结果证实了RNA修饰在心脏功能中的重要性。因此，靶向Mettl1或生酮可能为治疗代谢性和发育性心脏疾病提供新的策略。