细胞中膜蛋白/分泌蛋白转运的关键：从信号识别粒子中识别加速底物释放的因子

在真核细胞中，新生分泌蛋白和膜蛋白通过信号识别粒子（SRP）靶向内质网（ER）。研究表明TMEM208有助于在到达内质网膜时将这些货物从SRP中移除。在SRP靶向途径中发现这一长期被忽视的步骤有助于解释SRP如何在正确的时间和地点释放其货物。

　　

真核细胞中，分泌蛋白和膜蛋白的生物发生有两个重要阶段：靶向和易位。几乎所有这些蛋白质都需要被信号识别粒子（SRP）识别、靶向送到内质网（ER）、从内质网SRP中释放出来、才能移交给易位因子进行转运。未从SRP中释放的新生蛋白不能参与成熟所需的转运机制。

当一个跨膜结构域（TMD）或可切割信号肽（SP）从核糖体中出现并被信号识别粒子（SRP）识别时，靶向就开始了。成功识别的结果是疏水的跨膜结构域（膜蛋白）或可切割信号肽（分泌蛋白）进入SRP的一个亚基SRP54的M结构域中一个深的、盖着的疏水沟槽中。然后，通过SRP54的GTPase结构域和信号肽的α亚基之间的相互作用，SRP-核糖体复合体被递送到ER膜上的SRP受体（SR）。SRP-SR GTPase复合体从其靠近核糖体出口通道的初始位置重新定位，释放出大部分区域，以便最终移交给易位因子。

这种“交接前”状态的下游步骤尚不清楚，但对于新生蛋白进入脂质双分子层或者启动跨膜的易位很重要。为了最大限度地减少无用的靶向循环，底物必须从SRP中释放出来，并在SRP-SR复合物水解GTP触发其分解之前参与易位因子。此外，迅速的交接对易位至关重要——因为随着从核糖体中产生的下游氨基酸序列增加，许多蛋白质会逐渐失去易位能力。然而，结构分析表明，此时底物稳定地埋在一个有盖的疏水沟槽中——这种结合模式有助于减少膜靶向过程中的过早解离，但它对移交释放步骤提出了挑战。新生蛋白链是如何在内质网膜上特异性和快速地从SRP54的M结构域卸载的尚有待研究。

长期以来，人们一直认为“卸货”是由内质网膜因子刺激的，因为单独的SRP受体不能触发SRP有效的底物释放。虽然有报告提出了Sec61易位通道，但Sec61缺失的ER膜不影响SRP底物卸载和蛋白插入，只有SR和Sec61时大多数底物的易位是低效的。因此，ER似乎包含一些未知因素涉及货物从SRP卸载。

研究要点

通过研究膜蛋白的生物发生，作者发现TMEM208是SRP途径中一个以前未知的因子，它加速了底物在内质网与SRP的分离。他们发现TMEM208可以参与SRP的底物结合域以加速其结合的货物的释放。没有TMEM208时，缓慢的货物释放导致下游多肽在参与易位因子之前过度合成。延迟进入易位机制导致插入能力的逐渐丧失，特别是对于多通道膜蛋白，导致其生物发生受损。因此，TMEM208促进了从靶向到转运机制的快速转运，从而最大限度地减少生物发生错误并维持蛋白质稳态。

TMEM208促进多通道膜蛋白的生物发生

作者利用最近发现的几种参与多通道膜蛋白生物发生的蛋白质复合物，搜索癌症依赖图谱以寻找可能参与这一过程的未知分子功能的共聚类基因。TMEM208是一种四TMD内质网膜蛋白，与内质网膜蛋白复合物（EMC）的多个亚基和多通转位子（MPT）紧密聚集在一起。TMEM208的内质网定位，广泛的保守性，在TRPC6通道生物发生中的作用，以及与酵母（通过其同源SND2）和哺乳动物细胞中的蛋白靶向的联系使作者着重研究了它的分子功能。

TMEM208影响共译易位的早期阶段：TMEM208是靶向序列子集启动共翻译易位的早期步骤所必需的。

TMEM208加速SRP54的底物释放：SRP释放是底物进入易位因子的先决条件。SRP54 M结构域直接与TMEM208接合，TMEM208-SRP54相互作用在功能上很重要： 

TMEM208与SRP54 M结构域底物结合表面的相互作用对于其加速内质网膜上的货物卸载、促进体外下游易位和促进细胞内膜蛋白的生物发生的能力非常重要。

结论

长期以来，人们一直认为SRP必须在细胞质中紧密结合并保护其疏水货物，然后在运送到内质网时迅速释放，以便开始易位。但底物在内质网选择性释放的机制一直不清楚。对TMEM208的意外发现表明，它是预交接复合体的一个关键缺失成分，直接和短暂地参与SRP54的M结构域以加速货物卸载。据推测，它之所以没有被检测到，是因为它的需求与环境有关，而且它与SRP54的相互作用是短暂的，对洗涤剂很敏感。

TMEM208是真核SRP途径的一个新组成部分，它确保了从新生链靶向到易位的有序和有效的过渡，这一反应对许多多通道膜蛋白至关重要。