Nature Genetics：单细胞多组学破解白血病的瘤内异质性

　　

复杂核型急性髓系白血病（CK-AML）是一种棘手的疾病，占急性髓系白血病患者的10-12%，其典型特征是拥有三处或以上的染色体畸变。在谈到这种疾病时，关键词往往是耐药、预后差、瘤内异质性（ITH）。

CK-AML患者对标准化疗方案反应不佳，尽管具体的分子和细胞机制仍不清楚，但频繁的TP53缺失以及基因组不稳定性导致的瘤内异质性被认为是治疗失败的主要原因。

近日，德国癌症研究中心（DKFZ）、欧洲分子生物学实验室（EMBL）等机构的研究人员对8名CK-AML患者的10份样本进行了单细胞多组学分析，深入研究了CK-AML的遗传复杂性和结构异质性。

他们于2024年11月25日在《Nature Genetics》杂志上发表了研究成果。

研究团队利用两个单细胞多组学框架（scNOVA和CITE-seq），将单细胞转录组学与细胞表面蛋白测定结合起来，对患者的基因型和表型进行关联。他们分析了CK-AML细胞和亚克隆的结构变异模式以及更广泛的瘤内异质性模式。

例如，研究人员深入分析了导致结构重排的染色体碎裂（chromothripsis）以及线性和环状的断裂-融合-桥循环（breakage-fusion-bridge cycle）。他们还强调了CK-AML克隆生长和进化的三种主要类型，即单克隆、线性克隆和分支多克隆。

“尽管之前的研究根据单核苷酸变异确定了类似的克隆进化模式，但推断CK-AML结构变异的进化史极具挑战性，因为存在大量的改变和自发的核型多样性，”作者指出。

接下来，研究人员在五个患者来源的异种移植物上开展后续的功能分析，进一步探索亚克隆的进化。他们在白血病干细胞（LSC）中发现了与药物反应相关的特征，以及不同干细胞亚克隆进化过程中的变化。

同时，利用不同亚克隆的细胞表面表型，他们对三名CK-AML患者的样本进行了体外药物测试。他们发现，一名患者的白血病干细胞对BCL-xL抑制剂表现出显著的敏感性。

研究人员随后对治疗或复发前后采集的配对样本中的CK-AML细胞进行分析。他们还发现了与治疗应答相关的其他特征。

“尽管我们未能在所有患者中鉴定出对白血病干细胞有强大疗效的抑制剂，但我们的平台显示出发现CK-AML替代疗法的希望，这可能与个性化癌症治疗相关，”作者写道。

研究人员提到了一种药物elesclomol，它对一名患者的两个对venetoclax耐药的亚克隆有效。他们指出，“这强调了扩大筛选的必要性，可通过体外药物测试来鉴定出患者特异性的靶向白血病干细胞的药物。”