Cell出乎意料的新发现：慢性疾病细胞都有一个共同点——蛋白质流动性降低

糖尿病等慢性疾病的发病率正在上升，治疗成本高昂且具有挑战性。怀特黑德研究所成员理查德·杨和他的同事们发现了导致这些不同疾病的一个共同点，这可能被证明是一个有希望的治疗靶点：在氧化应激的存在下，蛋白质热或蛋白质流动性降低。

　　

像2型糖尿病和炎症性疾病这样的慢性疾病对人类有着巨大的影响。它们是全球疾病负担和死亡的主要原因，对身体和经济造成沉重负担，而且患有这类疾病的人数正在增加。

治疗慢性疾病已经被证明是困难的，因为没有一个简单的原因，比如单一的基因突变，可以作为治疗的目标。至少在科学家看来是这样的。然而，怀特黑德研究所成员Richard Young及其同事在11月27日发表在《细胞》杂志上的研究表明，许多慢性疾病都有一个共同点，可能导致它们的功能障碍：蛋白质流动性降低。这意味着当细胞处于慢性疾病状态时，细胞中大约一半活跃的蛋白质会减慢运动，从而降低蛋白质的功能。研究人员的发现表明，蛋白质的流动性可能是慢性疾病中细胞功能下降的关键，使其成为一个有希望的治疗靶点。

在论文中，Young和他实验室的同事，包括博士后Alessandra Dall 'Agnese，研究生Shannon Moreno和Ming Zheng，以及研究科学家Tong Ihn Lee，描述了他们发现的这种常见的流动性缺陷，他们称之为蛋白质惰性（proteolethargy），这一研究解释导致缺陷的原因以及它如何导致细胞功能障碍；并提出一种新的治疗慢性病的假说。

Dall 'Agnese说：“我对这项工作对患者的意义感到兴奋。我的希望是，这将导致一类新的药物恢复蛋白质的流动性，这可以帮助人们患有许多不同的疾病，这些疾病都有这种机制作为共同点。”

“这项工作是一项跨学科的合作，汇集了生物学家、物理学家、化学家、计算机科学家和内科科学家，”Lee说。“结合这些专业知识是Young实验室的优势。从不同的角度研究这个问题确实帮助我们思考了这种机制是如何工作的，以及它如何改变我们对慢性疾病病理学的理解。”

通勤延误导致小区停工

蛋白质在细胞中移动较慢是如何导致广泛和显著的细胞功能障碍的？Dall 'Agnese解释说，每个细胞就像一个小城市，蛋白质是维持一切运转的工人。蛋白质必须在细胞内密集的交通中往返，从它们产生的地方到它们工作的地方。他们的通勤速度越快，完成的工作就越多。现在，想象一个城市开始经历所有道路的交通堵塞。商店不能按时开门，杂货被困在运输途中，会议被推迟。基本上，这座城市的所有运营都放慢了速度。

在经历蛋白质流动性降低的细胞中，操作的减慢遵循类似的进展。通常情况下，大多数蛋白质在细胞内穿梭，与其他分子碰撞，直到它们找到与之合作或起作用的分子。一种蛋白质移动得越慢，它到达的其他分子就越少，因此它就越不可能完成它的工作。Young和他的同事们发现，这种蛋白质的减速会导致蛋白质功能输出的显著减少。当许多蛋白质不能及时完成它们的工作时，细胞就会开始遇到各种各样的问题——就像我们所知道的慢性疾病一样。

发现蛋白质的流动性问题

Young和他的同事们在观察到胰岛素受体的行为变化后，首先怀疑受慢性疾病影响的细胞可能存在蛋白质流动性问题。胰岛素受体是一种信号蛋白，对胰岛素的存在作出反应，导致细胞从血液中吸收糖。在糖尿病患者中，细胞对胰岛素的反应减弱——一种被称为胰岛素抵抗的状态——导致过多的糖留在血液中。在2022年发表在《自然通讯》上的关于胰岛素受体的研究中，Young和他的同事报告说，胰岛素受体的流动性可能与糖尿病有关。

由于糖尿病患者的许多细胞功能都发生了改变，研究人员认为改变的蛋白质流动性可能会以某种方式影响细胞中的许多蛋白质。为了验证这一假设，他们研究了参与广泛细胞功能的蛋白质，包括MED1，一种参与基因表达的蛋白质；HP1α，一种参与基因沉默的蛋白；FIB1，一种参与核糖体产生的蛋白质；和SRSF2，一种参与信使RNA剪接的蛋白质。他们使用单分子跟踪和其他方法来测量每一种蛋白质在健康细胞和处于疾病状态的细胞中的移动情况。除一种蛋白外，其余蛋白在病变细胞中的活动性降低（约20-35%）。

Zheng说：“我很兴奋，我们能够将基于物理学的见解和方法（通常用于理解正常细胞中的基因转录等单分子过程）转移到疾病背景中，并表明它们可以用来揭示意想不到的疾病机制。这项工作显示了细胞中蛋白质的随机游走是如何与疾病病理联系在一起的。”

“在学校里，我们被教导在寻找疾病原因时要考虑蛋白质结构或DNA序列的变化，但我们已经证明，这些并不是唯一的影响因素。如果你只考虑蛋白质或细胞的静态图像，你就会错过发现这些只有在分子运动时才会出现的变化。”

不能在细胞里来回走动，我现在很忙

接下来，研究人员需要确定是什么导致蛋白质减慢。他们怀疑这种缺陷与细胞中活性氧（ROS）水平的增加有关，活性氧是一种极易干扰其他分子及其化学反应的分子。许多慢性病相关的触发因素，如较高的糖或脂肪水平、某些毒素和炎症信号，都会导致活性氧增加，也就是氧化应激增加。研究人员再次测量了具有高水平ROS的细胞中蛋白质的流动性，并且发现了类似的流动性缺陷，这表明氧化应激是导致蛋白质流动性缺陷的原因。

这个谜题的最后一部分是，为什么一些（而不是全部）蛋白质在ROS存在下会减慢速度。SRSF2是实验中唯一未受影响的蛋白质，它与其他蛋白质有一个明显的区别：它的表面不含任何半胱氨酸，半胱氨酸是许多蛋白质的氨基酸组成部分。半胱氨酸特别容易受到活性氧的干扰，因为活性氧会使它们与其他半胱氨酸结合。当这种结合发生在两个蛋白质分子之间时，它会减慢它们的速度，因为这两个蛋白质不能像单独一个蛋白质那样快速地通过细胞。

我们细胞中大约一半的蛋白质含有表面半胱氨酸，所以这种单一的蛋白质移动性缺陷可以影响许多不同的细胞途径。当人们考虑到慢性疾病患者细胞中出现的功能障碍的多样性时，这是有道理的：细胞信号传导、代谢过程、基因表达和基因沉默等功能障碍。所有这些过程都依赖于蛋白质的有效功能，包括研究人员研究的各种蛋白质。Yang和他的同事们进行了几个实验，以证实蛋白质流动性的降低确实会降低蛋白质的功能。例如，他们发现当胰岛素受体的移动性降低时，它对IRS1的作用效率降低，IRS1通常是一个磷酸基团。

从了解机制到治疗疾病

发现氧化应激下蛋白质流动性的降低可能会导致慢性病的许多症状，这为开发挽救蛋白质流动性的疗法提供了机会。在他们的实验过程中，研究人员用一种叫做N-乙酰半胱氨酸的抗氧化药物处理细胞，这种药物可以减少Ros，并部分恢复蛋白质的流动性。

研究人员正在对这项工作进行各种后续研究，包括寻找安全有效地减少活性氧和恢复蛋白质流动性的药物。他们开发了一种检测方法，通过比较每种药物对表面有半胱氨酸和不含半胱氨酸的简单生物标志物的影响，来筛选药物，看看它们是否能恢复蛋白质的流动性。他们还在研究其他可能涉及蛋白质流动性的疾病，并正在探索蛋白质流动性降低在衰老中的作用。

同时也是麻省理工学院生物学教授的Young说：“慢性疾病的复杂生物学使得提出有效的治疗假设具有挑战性。发现不同的疾病相关刺激都诱发了一个共同的特征，蛋白质嗜睡，而这个特征可能导致我们在慢性疾病中看到的许多失调，我希望这将成为开发跨慢性疾病范围的药物的真正改变者。”