PNAS：预防神经退化的新策略

由罗马卡托利卡大学和罗马Agostino Gemelli基金会领导的一项研究发表在著名杂志PNAS上，揭示了阿尔茨海默病的重要机制，并确定了新的治疗靶点。

　　

阿尔茨海默病的未来治疗可能涉及鼻腔喷雾剂。卡托利卡大学和盖梅利大学的研究人员发现，通过鼻腔喷雾药物抑制脑酶s -酰基转移酶（zDHHC），他们可以抵消这种疾病典型的认知能力下降和脑损伤。该研究由神经科学系主任Claudio Grassi教授和Salvatore Fusco教授领导，并与卡塔尼亚大学合作。

研究人员观察到，阿尔茨海默病患者死后的大脑中含有过量的s -酰基转移酶，这可能是新药的一个有希望的治疗靶点。他们还发现，这种酶浓度越高，认知能力越差。得益于卫生部2023年PNRR呼吁提供的89万欧元赠款，将探索针对这种酶的新治疗方法。

背景

阿尔茨海默病的发展是由某些蛋白质的改变驱动的，包括β -淀粉样蛋白和tau蛋白，它们在大脑中聚集和积累。这些蛋白的功能受到多种信号和修饰的调节，包括在s -酰基转移酶（zDHHC）进行的“s -棕榈酰化”生化反应中脂肪酸分子的附着。

Fusco教授解释说：“在之前的研究中，我们证明突触蛋白s -棕榈酰化的改变在2型糖尿病等代谢性疾病引起的认知衰退中起着关键作用（Spinelli等人，Nature Communications），大脑胰岛素抵抗可能会影响大脑中zDHHC酶的活性。”作者还指出，胰岛素抵抗和神经退行性疾病之间存在明确的联系，因此阿尔茨海默氏症通常被称为III型糖尿病。

“在这项新的研究中，我们发现，在阿尔茨海默病的早期阶段，类似于大脑胰岛素抵抗的分子变化会导致zDHHC7酶水平的增加，并改变与认知功能和β -淀粉样蛋白积累有关的关键蛋白质的s -棕榈酰化。”

寻求新的治疗方案

该研究的主要作者Francesca Natale博士补充说：“我们的研究结果表明，在阿尔茨海默病的动物模型中，s -棕榈酰化蛋白的药理学和遗传抑制都可以抵消神经元中有害蛋白质的积累，延缓认知能力下降的发生和进展。”此外，在阿尔茨海默病患者的死后脑样本中，zDHHC7和s -棕榈酰化蛋白水平升高，BACE1 s -棕榈酰化水平与迷你精神状态检查中的认知维持得分呈负相关。

在对复制阿尔茨海默氏症的转基因小鼠进行的实验中，研究人员使用一种名为“2-溴铝酸盐”的实验性鼻喷雾剂来关闭zDHHC酶。这种方法成功地阻止了神经变性，减轻了症状，甚至延长了动物的寿命。

“目前，没有药物可以选择性地阻断zDHHC7, 2-溴铝酸盐也不够精确，”Grassi教授说。然而，由于PNRR 2023基金的资助，新方法——可能可转化为人类治疗——将被测试，包括“遗传补丁”（与zDHHC7酶的RNA结合并阻止其成熟的小“寡核苷酸”）或可以干扰zDHHC酶活性的工程蛋白。