Science子刊：一种新的基于mRNA的疗法能够预防玻璃体视网膜疾病引起的失明

以眼耳为主导的一项研究发现，一种新的基于mrna的治疗方法，针对一种名为RUNX1的蛋白质，可能能够预防增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）引起的失明和疤痕，PVR是一种由创伤性眼睛损伤或视网膜脱离修复等手术引起的疾病，目前除了额外的外科手术之外缺乏有效的治疗方法。由于RUNX1在其他疾病中也很活跃，研究人员还希望在未来将他们的mRNA技术应用于治疗其他视网膜疾病，如湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。

　　

Mass Eye and Ear研究人员的一项新的临床前研究表明，一种新的基于mrna的疗法可能能够预防视网膜脱离修复或眼睛创伤性损伤后增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）引起的失明和疤痕。目前除了手术之外没有其他治疗PVR的方法，而手术本身具有引起或加重PVR的高风险。他们的研究结果发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上，表明基于mrna的疗法有一天可能会为PVR和其他视网膜疾病患者提供治疗。

“这种疗法是第一次在眼内提供基于mrna的治疗，”该研究的共同通讯作者Leo A. Kim博士说。“我们惊喜地发现，我们甚至可以在眼睛内部使用这种方法，而不会引起过度的炎症。我们希望这些早期发现可以为PVR和其他眼病带来新的治疗选择。”

PVR是眼内形成的疤痕组织，通常在眼外伤后形成，可以收缩并脱离视网膜。这种病理性疤痕组织反应，而不是眼睛损伤本身，是导致失明的原因。

在这篇新论文中，研究人员详细介绍了将mRNA用作眼部治疗的临床前研究。信使RNA （mRNA）是人体每个细胞的重要组成部分。细胞将基因密码复制成RNA片段，这些RNA充当信使，将遗传密码传递给核糖体，核糖体用它来制造蛋白质。mRNA链可以编码任何蛋白质，甚至是不在细胞基因组中的蛋白质。当被引入细胞时，细胞机制将这些mrna转化为蛋白质。蛋白质构成细胞的结构，并帮助细胞实现其功能。它们还可以开启或关闭其他基因。

在这项新研究中，研究小组使用了基于细胞、组织和临床前的增生性玻璃体视网膜病变和血管异常生长模型，以证明基于mrna的治疗方法可以安全地用于眼睛。

研究人员开发并研究了与疤痕组织形成相关的蛋白质编码的各种mrna的功效，以确定哪些可能是有用的治疗方法。为了开发一种治疗PVR的方法，研究人员瞄准了一种名为RUNX1的蛋白质，这种蛋白质调节一种将眼细胞转化为疤痕组织的基因的表达。在他们职业生涯的早期，Kim和研究的共同通讯作者Joseph Arboleda-Velasquez医学博士发现RUNX1参与了几种视网膜疾病的两个过程：异常血管的形成，称为异常血管生成，和疤痕组织，或纤维化。在PVR等疾病中，RUNX1调节的基因在眼睛中过度表达，导致疤痕组织和异常血管生长。

研究人员最初认为针对RUNX1是最好的方法，但目前的技术有限。mRNA主要用于增加蛋白表达，而PVR的问题是RUNX1过多。开发这种新实验疗法的一个关键观点是创造一种分子，可以捕获RUNX1并抑制其功能，这种策略在生物学上被称为显性阴性抑制剂。这些主要的负分子是强大的，它们的作用不容易被细胞补偿。

他们选定了一种名为RUNX1- trap的mRNA，它将RUNX1保持在细胞的细胞质中，防止RUNX1进入细胞核并开启将细胞变成疤痕组织的基因。他们发现，在实验室培养的病人来源的细胞中，在动物模型中，在实验室的病人组织中，用这种mRNA处理细胞有助于阻止疤痕组织和异常血管的发展。

研究人员认为这项研究是一个概念证明，表明mRNA方法可能对PVR和其他眼病有用。该研究的局限性包括实验是在细胞和临床前模型中进行的。这种方法还没有在人类身上进行过测试。这项技术本身可能有一些局限性，因为mRNA不会在细胞中停留很长时间来制造蛋白质。因此，研究人员不知道一次治疗的效果会持续多久，也不知道患者是否需要在数周或数月的时间内多次服用以有效预防PVR。

研究人员现在正在寻找延长mRNA半衰期的方法，这样它就可以持续更长时间，并确定最佳的治疗时间，以确保mRNA在正确的时间进入眼睛。由于RUNX1在其他疾病中也很活跃，研究人员也希望将他们的mRNA系统和RUNX1- trap疗法应用于其他视网膜疾病，如湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。

Mass Eye and Ear的副科学家Arboleda- Velasquez说：“我们相信，以RUNX1为目标可能会为视力威胁疾病带来新的治疗方法。”Arboleda- Velasquez补充说：“利用mRNA制造显性负分子的想法也可能导致对其他疾病产生潜在有效的治疗方法，极大地扩展了mRNA的潜在用途。”

“这项工作是我们团队付出大量努力的结果，包括几个不同领域的多位专家。它展示了mRNA技术在眼科的新应用，并对医学的其他方面也有影响。”