一些癌细胞为什么能在化疗下存活？

化疗药物可以通过阻止DNA复制来杀死癌细胞，但葡萄糖消耗的环境可以帮助癌细胞克服这种作用并抵抗死亡。

　　

葡萄糖是细胞引擎的燃料。它为细胞的功能提供动力，并作为合成各种必需生物分子的原料，包括DNA和RNA的糖骨架。它对人体包括癌细胞在内的所有细胞的生长和增殖至关重要。然而，尽管癌细胞周围的环境——肿瘤微环境——严重耗尽了葡萄糖，但癌细胞仍能茁壮成长

在今天（11月26日）发表在《Nature Metabolism》杂志上的一项新研究中，纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员报告说，在某些化疗药物存在的情况下，癌细胞会重新调整它们的代谢，利用一个对它们有利的葡萄糖消耗的肿瘤微环境，从而逃脱死亡

“我们的研究显示了癌细胞如何设法抵消低糖肿瘤微环境的影响，以及癌细胞代谢的这些变化如何使化疗的有效性最小化，”癌症生物学家、该论文的合著者Richard Possemato在一次新闻发布会上说。

进一步了解肿瘤微环境对癌细胞生长和存活的影响，将有助于指导靶向治疗的发展，并预测特定条件下对药物的反应。

为了快速繁殖，癌细胞需要快速制造DNA和RNA，这需要足够数量的嘌呤和嘧啶。Possemato和他的团队分析了在高或低葡萄糖水平下生长的T细胞白血病细胞系中3000个基因的水平，发现在低糖环境下生长的细胞中，与嘧啶合成有关的基因表达水平较低。研究人员惊奇地发现，细胞在两种葡萄糖条件下以相似的速度生长，这意味着它们使用了相同水平的核苷酸。

为了理解这种意想不到的行为，作者从药理学上抑制了在高糖培养基中生长的癌细胞中的嘧啶合成。他们观察到，这些细胞无法增殖，陷入了DNA复制阶段。这些癌细胞也表达了高水平的蛋白质，导致DNA断裂和细胞死亡，导致它们最终屈服于治疗。然而，当研究人员抑制低糖培养基中生长的细胞中的嘧啶合成时，癌细胞显示出高的DNA合成率，没有DNA分裂或细胞死亡的迹象。一旦抑制剂被冲走，这些细胞就会增殖。

癌细胞在低糖环境下的存活是有选择性的。只有当研究小组将癌细胞暴露在雷替曲塞（一种通过抑制DNA复制来治疗晚期肠癌的药物）等化疗药物中时，癌细胞才逃脱了细胞死亡。当他们使用破坏DNA或靶向核酸复制过程其他步骤的药物时，葡萄糖限制不是一个优势，癌细胞死亡。

在正常情况下，一个耗尽嘧啶的细胞将无法分裂并最终死亡。作者假设，尽管嘧啶合成途径中的基因受到抑制，但低糖水平有助于癌细胞维持足够的嘧啶池。三磷酸尿苷（UTP）是嘧啶尿苷的一种形式，可以转化为其他嘧啶，如三磷酸胞苷（CTP）。通过另一种途径，细胞也可以利用UTP制造尿苷二磷酸(UDP)-葡萄糖，这是糖原生产和其他生化过程的重要组成部分。Possemato和他的团队观察到，在高葡萄糖和嘧啶合成抑制剂存在的情况下，细胞将UTP转化为UDP-葡萄糖的合成，而不是CTP。然而，在葡萄糖限制下，他们观察到较低水平的UDP-葡萄糖，这意味着细胞在抑制上游酶的情况下保留了嘧啶。

除了保护细胞嘧啶库外，低糖水平还阻止了Bcl-2相关X蛋白（Bax）和Bcl-2拮抗剂杀手1 （Bak）蛋白的激活，这些蛋白是细胞死亡途径的关键调节因子。这确保了癌细胞在缺乏营养的环境中存活下来。

Possemato说：“我们的研究结果解释了迄今为止尚不清楚的肿瘤微环境代谢改变如何影响化疗：低糖减缓了促进癌细胞生长所需的尿苷核苷酸的消耗和耗尽，并阻碍了癌细胞的凋亡或死亡。”

这些发现有助于开发化学疗法，防止癌细胞在低糖肿瘤微环境中茁壮成长。它们还可以帮助分析患者肿瘤在与葡萄糖消耗策略相结合时对某些药物的反应。