绘制5万多人的超全血浆蛋白地图

研究人员开发了最全面的图谱，将53,000多人的血浆蛋白与疾病和特征联系起来，为精准医疗提供了开创性的见解。该资源揭示了168,100种蛋白质疾病关联，并确定了新的治疗靶点。

　　

了解53,000名成年人的血浆蛋白与疾病的关系如何改变诊断、推进治疗并为个性化医疗保健解决方案铺平道路。

在最近发表在《Cell》杂志上的一项研究中，研究人员公布了健康和疾病中人类血浆蛋白质组的互动图谱，为推进精准医疗提供了宝贵的资源。

随着全球人口的快速增长和老龄化，人们对改善健康和减轻疾病负担的需求日益增长。蛋白质是疾病的环境和遗传风险的生物效应物；它们直接反映了人体的病理生理变化和生物过程。探索蛋白质与疾病之间的关系可以帮助描述疾病和健康状态的生物学特征。

高通量蛋白质组学的进步促进了对疾病的机制理解、风险预测、生物标志物鉴定和药物不良反应的早期检测。然而，大多数蛋白质组学研究集中在有限数量的疾病结果上。此外，虽然这些研究已经确定了一些疾病特异性的蛋白质组变化，但缺乏全面的蛋白质组-现象图谱来揭示疾病之间共有的生物学机制。

研究及结果

血浆蛋白具有多种作用，包括运输脂质、激素、维生素和矿物质，并在免疫反应、酶活性和血液凝固过程中发挥关键作用。

本研究提出了一个大规模和全面的人类蛋白质组-现象关联图谱。研究人员系统地将2920种血浆蛋白映射到53026个人的1706个流行和发病终点以及986个与健康相关的特征。这是迄今为止最广泛的蛋白质组学研究之一。

流行疾病和事件疾病分别定义为基线访问之前和之后发生的疾病；在这些访问期间收集了血液样本和临床数据。首先，研究人员调查了2920种蛋白质的循环水平与发病率和流行疾病之间的关系。他们确定了168,100对重要的蛋白质疾病对，包括107,158种蛋白质事件疾病和60,942种蛋白质流行疾病相关。

在偶发泌尿生殖系统疾病中观察到最高的相关性，其中包括先前报道的和未报道的蛋白质生物标志物。接下来，对蛋白质进行排序（基于p值），并计算每种蛋白质排名第一的疾病数量。在排名前10位的蛋白质中，有6种与偶发疾病和流行疾病都很常见。

值得注意的是，27种蛋白质对流行疾病和偶发疾病表现出不同的作用。例如，klotho β (KLB)、adp -核糖基转移酶3 （ART3）和粘粒蛋白2 （DSG2）蛋白水平在流行的2型糖尿病（T2D）患者中升高；然而，这些蛋白被确定为T2D事件风险的保护因素。这表明这些蛋白质可能在不同的疾病阶段发挥相反的作用。

此外，研究人员还探索了蛋白质与健康相关特征之间的联系。他们确定了554,488个重要的蛋白质性状关联，包括782个性状和2,702个蛋白质。由于大多数蛋白质显示出多表型关联，该团队将重点放在多效性蛋白质上，因为它们具有作为临床靶点的潜力。他们确定了649种蛋白质与50多种偶发疾病有关，434种蛋白质与50多种流行疾病有关。

白蛋白占血浆蛋白的55%，对维持肿瘤压力至关重要，并作为脂质和类固醇激素运输的载体，对维持生理平衡至关重要。

生长分化因子15 （GDF15）与疾病的相关性最大（397例事件和205例流行疾病）。在蛋白质-性状对中，有365个蛋白存在300多个显著关联，其中GDF15在蛋白质-性状关联中排名第二。此外，他们还发现了对这一特性有有利影响的特定蛋白质，并与疾病有保护关系。

例如，胰岛素样生长因子结合蛋白2 （IGFBP2）与降低T2D风险和降低丙氨酸转氨酶水平相关。功能富集分析显示，免疫系统相关通路，特别是肿瘤坏死因子（TNF）信号通路，是疾病中最常富集的通路。蛋白质代谢途径也在许多情况下显著参与。

预测和诊断的潜力

接下来，研究小组通过模拟每个终点的疾病风险来研究蛋白质的预测和诊断价值。基于蛋白质的模型实现了高曲线下面积（AUC），对92种疾病的预测超过0.8，对9种疾病的预测非常好（AUC为0.9）。在预测361种疾病和诊断218种疾病方面，它也明显比基于人口统计学的模型更准确。将蛋白质与人口统计学相结合，大大提高了对417种疾病的预测准确性。

因果关系和药物发现

此外，还进行了孟德尔随机化（MR）分析，以调查蛋白质是否起因果作用或是否是疾病的结果。研究小组确定了474对潜在的致病蛋白质对和4014对蛋白质变化可能是疾病后果的蛋白质对。最后，他们探索了有希望的药物靶点的疾病相关蛋白。

在蛋白质事件和蛋白质流行疾病对中，分别有38对和54对进行了临床试验或批准的药物，并确定了37个已建立药物的重新利用机会。对潜在靶点的安全性分析显示，风险最低的靶点有10个，有潜在风险的有26个，有可能风险的有76个。

关键创新与结论

该研究最显著的贡献是创建了一个开放获取的蛋白质组-表型资源，使研究人员能够探索详细的蛋白质-疾病和蛋白质-性状关联，丰富的生物学途径和诊断/预测模型。这一互动工具有望加速精准医学的研究。

总之，这项关于健康和疾病表型的广泛血浆蛋白质组学研究确定了168,100种蛋白质疾病和554,488种蛋白质性状关联。该研究表明，基于血浆蛋白的疾病预测和诊断模型优于传统的人口统计学模型。此外，还鉴定了474种潜在的致病蛋白，提供了有希望的治疗靶点。

作者承认了一些局限性，例如对血浆样本的依赖以及研究队列的有限多样性，主要是欧洲白人。未来的研究应该在更多样化的人群中验证这些发现，并探索组织特异性蛋白质组学数据，以更深入地了解疾病的发病机制。

Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults