常见的皮肤病菌通过破坏巨噬细胞能量逃避免疫

假单胞菌感染很难治疗，但一项新的研究揭示了它们用来抑制巨噬细胞的化学物质，这为治疗提供了新的途径。

　　

潜伏在淡水、热水浴缸和游泳池中的铜绿假单胞菌，一旦侵入人体，会导致失明、皮疹和一系列其他症状它通常是一种医院获得性病原体，往往会感染烧伤或免疫力低下的人，并且它已经进化到可以抵抗多种抗生素并抵消免疫系统，使其难以治疗。哈佛大学分子微生物学家Laurence Rahme和Arijit Chakraborty最近在《eLife》上发表的一篇文章中发现，这些细菌释放出一种化学物质，可以抑制巨噬细胞线粒体中的能量产生，从而抑制免疫反应这项工作确定了铜绿假单胞菌用于破坏宿主免疫的新策略，并暗示了治疗顽固性感染的新方法。

假单胞菌产生的一种化学物质，称为2-氨基苯乙酮（2-AA），在临床上是假单胞菌感染的有用生物标志物，但其许多功能，包括对先天免疫细胞的影响，仍未被探索此前，哈佛大学的研究人员发现，巨噬细胞在2-AA- 6存在的情况下，不会吞噬和处理铜绿假单胞菌——这是一个能量密集型的过程在目前的研究中，他们探索了2-AA可能用来干扰巨噬细胞功能的机制，重点是这种分子如何抑制巨噬细胞的生物能量学。

研究小组发现，接种2-AA的小鼠巨噬细胞的实验室培养产生的三磷酸腺苷（ATP）较少，ATP是细胞用作“能量货币”的分子，用于资助需要能量的生化反应这证实了他们的猜测，即2-AA抑制了细胞中的能量产生。然而，多种途径产生ATP。由于一些途径比其他途径产生更多的ATP，他们必须确定一个2-AA块来计算其影响的大小。

细胞通过两种主要途径将葡萄糖转化为能量。第一种是糖酵解，发生在细胞质中，每个葡萄糖分子产生两个ATP分子。丙酮酸，糖酵解的分解产物，然后被输入线粒体，在那里它为其他能量产生途径提供燃料，即克雷布斯循环和氧化磷酸化。这些产生大约30个额外的ATP拷贝由于只有氧化磷酸化才会消耗氧气，研究人员进行了一项海马实验，使用一种在这种气体分子存在时发出荧光的探针来测量细胞的吸氧量暴露于2-AA环境中的细胞耗氧量下降，表明更有利可图的能量生成途径崩溃。

他们还测量了细胞中丙酮酸的水平。2-AA的存在与细胞质中较高水平的丙酮酸相关，表明丙酮酸不能进入线粒体。Rahme说：“因此，我们没有达到预期的能源产量。

由于体外实验不能反映免疫系统的复杂性，Rahme和她的团队试图在活体动物身上验证这些发现。他们用野生型铜绿假单胞菌或缺乏多毒力因子调节剂（MvfR）的突变体感染小鼠，MvfR是表达合成2-AA.10酶所需的转录因子在脾脏（免疫细胞丰富的器官）中，感染野生型细菌的小鼠的ATP水平在24小时内下降，而接受缺乏2-AA突变体的小鼠则没有下降他们观察到乙酰辅酶a（丙酮酸进入线粒体后形成的分解产物）的水平下降，证实了ATP的下降是由于能量生成途径关闭。他们还评估了2-AA对脾脏细菌负荷的影响；到第10天，在没有这种化学物质的情况下，老鼠更容易杀死细菌。

随着假单胞菌对抗生素的耐药性越来越强，研究人员需要开发不同类型的治疗方法来治疗它们。

来自Thrissur圣玛丽学院的微生物学家Kayeen Vadakkan没有参与这项工作，他认为2-AA可能成为药物可以瞄准的新靶心。“我们可以补充我们的免疫系统，”建议阻断2-AA作用的药物可以促进巨噬细胞的生长。Rahme的实验室正在研究这种治疗方法。她说：“我们非常兴奋，因为我们开发的MvfR抑制剂效果很好。”她指的是本研究中未包括的进一步研究。然而，在将其用于临床之前，必须进行更多的研究来评估其有效性和安全性。

除了阻断2-AA来对抗细菌，研究人员理论上还可以利用它来避免自身免疫性疾病。在一些疾病中，如类风湿关节炎和狼疮，过度活跃的巨噬细胞会加剧炎症“2-AA本质上是一种抗炎分子，”Chakraborty说，这表明它可能有潜力成为一种免疫抑制药物。