《Nature》慢性炎症：加重心力衰竭，抗炎治疗可以提前阻断

这项新发现对开发针对心脏病和其他器官慢性疾病的免疫疗法具有启示意义。

　　

如果你割伤了手臂或做了手术，留下疤痕可能是件好事；由成纤维细胞产生的疤痕组织有助于愈合。然而，在身体的大多数器官中，疤痕的积累（称为纤维化）是慢性疾病和衰老的征兆。减缓或阻止纤维化有助于治疗心脏、肝脏、肾脏和肺部疾病。然而，这些器官的纤维化仍然是一种致命的疾病，治疗方法有限。

现在，Gladstone研究所的科学家们已经弄清楚了免疫细胞是如何触发形成疤痕的成纤维细胞被激活，并导致心脏纤维化的，也可能是其他器官。他们发现，阻断引起炎症的免疫细胞和成纤维细胞之间的分子信号可以防止这种纤维化。而且，偶然的是，一些信号已经被现有的药物靶向了，这些药物可能会被重新用于治疗心脏病。

“免疫系统和成纤维细胞之间的相互作用比我们想象的要复杂得多，”Gladstone助理研究员Michael Alexanian博士说，他是发表在《Nature》杂志上的这项新研究的通讯作者。“但现在我们已经开始绘制它，我们可能能够开发出针对炎症和纤维化的治疗方法。”

“炎症和纤维化在心力衰竭的恶化中都起着非常重要的作用，心力衰竭影响着全球2500万人，以及许多其他纤维化疾病，”Gladstone总裁兼高级研究员、该研究的高级作者、医学博士Deepak Srivastava补充道。“发现阻止这些过程的新方法可以帮助数百万人。”

心脏病会改变免疫细胞和成纤维细胞

科学家们早就知道，炎症和纤维化同时发生在病变器官和正常的衰老过程中。心脏、肝脏、肾脏和肺部的纤维化会导致器官不健康的增厚和僵硬，从而妨碍它们的功能并导致器官衰竭。但是炎症的确切作用，以及它是如何直接导致纤维化的，还没有被完全理解。

在这项新的研究中，研究小组用小鼠来探测除了成纤维细胞外，免疫细胞在心脏病期间是如何变化的。他们还用一种叫做BET抑制剂的药物治疗小鼠，他们之前发现这种药物可以防止动物纤维化，但对其他组织有许多副作用。他们的目标是了解在治疗心脏病时细胞发生了什么变化，并收集可用于开发针对人类的更有针对性的治疗方法的见解。

“在心力衰竭期间，免疫细胞中的许多促炎基因被激活，然后在治疗期间被抑制，”新论文的共同第一作者，Gladstone实验室的博士后学者，现在是加州大学旧金山分校（UCSF）的研究员Arun Padmanabhan说。“所以，很明显，使用这种药物，我们可以关闭炎症和纤维化。”

从免疫细胞到成纤维细胞的信号

然后，通过对免疫细胞和成纤维细胞的一系列实验，研究人员发现了炎症和纤维化之间新的分子联系。他们详细描述了从巨噬细胞开始的一系列事件，巨噬细胞是在引发炎症中起核心作用的免疫细胞。

2021年，同一个研究小组发现，在成纤维细胞中，打开一种名为MEOX1的基因，通过激活细胞来触发纤维化。然而，他们不知道成纤维细胞是如何感知心脏中的压力而被激活的。

在这项新研究中，科学家们发现，当心脏处于病变状态时，巨噬细胞中的调控基因Brd4被激活，它使免疫细胞产生一种信号分子IL-1β。当它与邻近的成纤维细胞相互作用时，IL-1β蛋白激活成纤维细胞中的“主开关”MEOX1——研究人员已经将其与纤维化联系起来。

这项新研究可能会带来更好的方法，在不阻断免疫系统保护作用的情况下预防患者的纤维化。

Padmanabhan说：“我们能够准确地指出巨噬细胞中炎症开始的位置，以及它如何影响成纤维细胞。了解整个事件链将使我们能够从多个角度更早地干预这一过程，并找到更好的方法来预防患者的纤维化。”

事实上，研究人员在小鼠实验中发现，阻断巨噬细胞纤维化途径的不同步骤——包括Brd4和IL-1β——可以帮助缓解患有心脏病的动物的心脏纤维化。

此外，由于IL-1β蛋白在驱动全身炎症方面具有其他作用，因此已经开发出药物来阻止其在癌症、类风湿性关节炎和糖尿病等疾病中的活性。但要确定这些药物是否会影响心脏或其他器官的纤维化，还需要进一步的研究。

“现在我们知道了其中的信号，我们可以开发出靶向药物来阻止纤维化，而不会阻碍免疫系统的积极作用，比如对抗感染，”Alexanian说。