基于RNA疫苗的异质肿瘤免疫检查点阻断疗法

通过检查抗原结构，麻省理工学院的研究人员建立了一种治疗性癌症疫苗，可以改善肿瘤对免疫检查点阻断治疗的反应。

　　

免疫检查点阻断疗法（ICB）通过帮助免疫系统识别伪装成健康细胞的癌细胞，可以非常有效地对抗某些癌症。

T细胞是用来识别特定的病原体或癌细胞的，它们通过表面呈现的蛋白质短片段来识别病原体或癌细胞。这些碎片通常被称为抗原。健康的细胞表面不会有相同的短片段或抗原，因此不会受到攻击。

即使肿瘤细胞表面有与癌症相关的抗原，肿瘤细胞仍然可以通过呈现检查点蛋白来逃避攻击，检查点蛋白是用来关闭T细胞的。免疫检查点阻断疗法与这些“关闭”的蛋白质结合，允许T细胞攻击。

研究人员已经确定，癌症相关抗原在肿瘤中的分布方式决定了它对检查点疗法的反应。在大多数细胞中具有相同抗原信号的肿瘤反应良好，但具有不同抗原的细胞亚群的异质肿瘤则不如此。绝大多数肿瘤属于后一类，其特点是抗原异质表达。由于对抗原分布和肿瘤反应背后的机制知之甚少，因此在异质性肿瘤中提高ICB治疗反应的努力受到阻碍。

在一项新的研究中，麻省理工学院的研究人员分析了抗原表达模式和相关的T细胞反应，以更好地理解为什么异质肿瘤患者对ICB治疗反应不佳。除了确定确定免疫系统如何对肿瘤作出反应的特定抗原结构外，该团队还开发了一种基于RNA的疫苗，当与ICB疗法结合使用时，可以有效地控制肺癌小鼠模型中的肿瘤。

生物学副教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员Stefani Spranger是这项研究的资深作者，该研究最近发表在《Journal for Immunotherapy of Cancer》上。其他贡献者包括科赫研究所的同事Forest White教授和Scripps研究所免疫学和微生物学教授Darrell Irvine。

虽然RNA疫苗正在临床试验中进行评估，但目前抗原选择的做法是基于肿瘤细胞表面抗原的预测稳定性。

Spranger说：“事情并不是非黑即白。“即使是没有达到数量限制的抗原也可能是真正有价值的目标。我们不应该只关注数字，而是需要研究抗原等级之间复杂的相互作用，以发现新的重要治疗策略。”

Spranger和她的团队创建了肺癌小鼠模型，其中包含许多不同且定义明确的癌症相关抗原表达模式，以分析每种抗原如何影响T细胞反应。他们创造了“克隆”肿瘤，在细胞间具有相同的抗原表达模式，以及“亚克隆”肿瘤，代表了表达不同抗原的肿瘤细胞亚群的异质混合。在每种类型的肿瘤中，他们测试了与MHC结合亲和力或强或弱的抗原的不同组合。

研究人员发现，免疫反应的关键是抗原在肿瘤中的表达范围，同时表达的其他抗原，以及肿瘤中多个细胞群表达的抗原的相对结合强度和其他特征

正如预期的那样，克隆肿瘤的小鼠模型在接受ICB治疗时能够产生足以控制肿瘤生长的免疫反应，无论存在弱抗原或强抗原的组合。然而，研究小组发现，抗原的相对强度导致T细胞群之间的竞争和协同作用的动态，由免疫识别专家介导，称为肿瘤引流淋巴结中的交叉呈递树突状细胞。在两种弱抗原或两种强抗原的配对中，一种产生的T细胞数量会通过竞争而减少。在弱抗原和强抗原的配对中，整体T细胞反应增强。

在亚克隆肿瘤中，不同的细胞群发出不同的抗原信号，无论抗原组合如何，竞争而不是协同都是规律。具有表达强抗原的亚克隆细胞群的肿瘤在ICB治疗下最初会得到很好的控制，但最终缺乏强抗原的部分肿瘤开始生长并发展出逃避免疫攻击和抵抗ICB治疗的能力。

结合这些见解，研究人员随后设计了一种基于RNA的疫苗，与ICB治疗结合使用，目的是加强被抗原驱动动力学抑制的免疫反应。引人注目的是，他们发现无论靶向抗原的结合亲和力或其他特征如何，疫苗- icb治疗组合都能够控制小鼠模型中的肿瘤。在肿瘤细胞中广泛存在的抗原决定了疫苗的成功，即使这种抗原与弱免疫反应有关。

对不同肿瘤类型的临床数据分析表明，疫苗-ICB联合治疗可能是治疗高异质性肿瘤患者的有效策略。在小鼠模型中，患者肿瘤中的抗原结构模式与T细胞协同或竞争相关，并决定了癌症患者对ICB的反应性。在未来与Scripps研究所Irvine实验室的合作中，Spranger实验室将进一步优化疫苗，目的是在临床测试治疗策略。