突变在阿尔茨海默病大脑结构中的作用

研究人员揭示了某些基因突变如何导致遗传性…

　　

研究人员揭示了某些基因突变如何导致遗传形式的独特球形淀粉样斑块阿尔茨海默氏症提供的见解可以促进我们对这种疾病的理解，并改善治疗策略。

由日本理化研究所（RIKEN）研究人员领导的一项国际合作发现，患有导致遗传性阿尔茨海默病的突变的人的大脑中形成了不寻常的球形结构。这一发现有助于更好地理解这种使人衰弱的神经退行性疾病的机制。

为什么阿尔茨海默病会侵袭一些人而不是其他人，这在很大程度上仍然是个谜。但在大约1%的病例中，原因是明确的——这个人遗传了导致家族性阿尔茨海默病的少数突变之一。

RIKEN生物系统动力学研究中心的Yoshitaka Ishii解释说：“遗传形式的阿尔茨海默病可能是由编码淀粉样蛋白前体蛋白的基因突变引起的。”

淀粉样蛋白原纤维与阿尔茨海默病的研究

这些突变中的一些促进淀粉样蛋白肽错误折叠成纤维聚集体，这是淀粉样蛋白分子聚集在一起成串。这种淀粉样蛋白原纤维是所有形式的阿尔茨海默病的标志之一，尽管它们的结构根据疾病的种类而变化。

发现淀粉样蛋白-肽的淀粉样蛋白原纤维的结构可以揭示这种疾病是如何发展的。它可以帮助开发预防或治疗这种疾病的方法。

“淀粉样蛋白原纤维是阿尔茨海默氏症抗体治疗的关键药物靶点，”Ishii说。“因此，确定它们的结构非常重要。”

从北极突变分析的结构见解

现在，Ishii和他的同事们已经准备好了由北极突变产生的淀粉样蛋白原纤维的样本——之所以这么叫，是因为它首先在斯堪的纳维亚被发现。然后，他们使用低温电子显微镜和固态核磁共振（NMR）来确定其结构。

Ishii说：“虽然患有北极突变的阿尔茨海默病患者表现出与普通阿尔茨海默病患者相似的症状，但病理特征是独特的。例如，经常观察到一种特殊类型的淀粉样斑块，称为棉絮斑块。”

棉絮斑块是大的球形斑块。Ishii解释说：“在患有北极突变的阿尔茨海默病患者中，棉絮斑块的直径可以达到200微米，是典型斑块的10倍。但没有人知道这些独特的特征是如何产生的。”

对老年痴呆症治疗的潜在影响

Ishii团队的结构分析现在揭示了棉絮斑块是如何由突变形成的。Ishii说：“我们已经证明，北极突变产生的淀粉样蛋白原纤维的独特w形结构再现了棉絮斑块的主要特征。”

Ishii和他的团队希望这种结构分析能在两个方面帮助老年痴呆症的研究。

Ishii说：“我们相信，通过实验创造淀粉样原纤维，模拟阿尔茨海默病各种亚型的原纤维，将揭示阿尔茨海默病的复杂机制。这个方向也应该为这种疾病的抗体或其他治疗方法提供良好的潜在靶点。”

参考文献：“E22G Aβ40 fibril structure and kinetics illuminate how Aβ40 rather than Aβ42 triggers familial Alzheimer’s”