酶被确定为“冷”肿瘤的新治疗靶点

密歇根大学健康罗格尔癌症中心的一项研究可能最终破解了免疫疗法耐药性这一冰冷的案例。

　　

这项由Arul M. Chinnaiyan医学博士领导的研究发现，已知促进肿瘤生长的UBA1酶是肿瘤免疫反应的关键介质。抑制其活性可增加T细胞募集，降低肿瘤对免疫疗法的耐药性。

至少有一种UBA1抑制剂在临床试验中，这一发现为在不久的将来联合免疫检查点阻断疗法打开了大门。这项研究发表在《Cancer Discovery》杂志上。

“我们已经看到免疫疗法取得了显著的临床成功，尤其是这种检查点疗法，”密歇根转化病理学中心主任Chinnaiyan说。肾癌、某些黑色素瘤和非小细胞肺癌对免疫检查点阻断反应良好。

但并不是所有的癌症对免疫疗法都有强烈的反应，或者根本没有反应。

某些被认为是“冷”肿瘤的癌症，如前列腺癌，肿瘤内的T细胞较少，因此免疫反应比具有许多T细胞的“热”肿瘤弱。“热”肿瘤通常对免疫疗法反应良好，而“冷”肿瘤则不然。

肿瘤还可以逃避免疫监视，躲避免疫系统，避免触发T细胞群，并改变肿瘤微环境。尽管免疫疗法很有效，但一些肿瘤已经变得“聪明”，限制了这种疗法的潜力。

Chinnaiyan说：“其中一个挑战是如何将免疫治疗方法的效用扩展到更多的癌症患者和更多的癌症类型。通过这项研究，我们正在寻找可以帮助我们做到这一点的化合物或方法。”

是什么阻碍了免疫反应？

Chinnaiyan和他的合作者把目光放在了泛素样修饰物激活酶1 （UBA1）上，这种酶之前被认为是癌细胞中必不可少的存在。

虽然UBA1一直受到研究人员的关注，但它主要是作为直接作用于肿瘤细胞的靶点，TAK-243等抑制剂药物已经被设计用于此目的，并被证明具有抗肿瘤功效。目前还没有测试来确定UBA1抑制对肿瘤微环境或整体免疫反应的影响，如果有的话。

Chinnaiyan的专长包括前列腺癌，这是一种对免疫疗法（包括免疫检查点阻断）反应有限的强冷肿瘤。

研究人员分析了208个转移性前列腺肿瘤样本的遗传数据，观察了600多个基因及其与干扰素- γ的关系，干扰素- γ是免疫效应细胞产生的一种抗肿瘤基因。

他们发现了17个与IFNG表达负相关的基因，表明对癌症存在的免疫反应受到抑制。其中UBA1与IFNG表达负相关最强。肿瘤中UBA1表达水平高的患者对ICB治疗也更有抵抗力，导致预后较差。为了探索UBA1和IFNG之间的负相关是否存在因果关系，研究人员随后进行了临床前研究，在小鼠肿瘤中过度或过低表达UBA1。UBA1表达水平高的小鼠肿瘤生长速度快，而UBA1表达水平低的小鼠肿瘤生长速度慢。

研究人员发现，UBA1过表达阻断了CD8+ T细胞被募集到肿瘤中，使肿瘤逃脱免疫监视并迅速生长。现在有了一个机制，研究人员测试了使用TAK-243抑制UBA1是否会增加免疫能力小鼠的CD8+募集。结果确实如此：接受TAK-243和ICB治疗的小鼠中，有一半的肿瘤消失了。

Chinnaiyan说：“在UBA1和T细胞募集之间建立这种联系是令人兴奋的。这在以前还没有被描述过。这可能会对免疫系统产生如此深远的影响，这令人惊讶（并真正为潜在的新疗法组合打开了大门）。”

将免疫检查点封锁扩展到更多的癌症和更多的患者

这一发现意味着将TAK-243与免疫检查点阻断疗法配对可以使免疫疗法更加有效，甚至为冷肿瘤患者打开了大门。

Chinnaiyan说：“我们已经奠定了基础，UBA1抑制剂和ICB的结合可以很好地治疗某些类型的癌症。对这背后的机制还有更多的研究要做，但令人兴奋的是，这项工作可能会刺激公司开发更多的UBA1抑制剂。由于TAK-243已经可用，这种治疗组合实际上可能不会那么遥远。”