脑癌致命转变的来源：一种酶突变

　　

胶质瘤是最常见的脑肿瘤，许多肿瘤在不可避免地变得具有侵袭性、致命性和“高级别”之前，以“低级别”肿瘤的形式缓慢生长。新的研究为这种致命的转变提供了解释。

在《Nature Cancer》杂志上发表的一项研究中，麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院的研究人员调查了这些肿瘤的演变，其中许多已知是由一种名为IDH的酶的突变引发的。研究小组发现，随着时间的推移，这些最初生长缓慢的肿瘤获得了新的、驱动癌症的突变，使它们进入超速生长状态。科学家们还观察到，肿瘤细胞的组成发生了变化，进一步将胶质瘤转变为快速生长模式。

他们的研究结果强调了早期检测和治疗的重要性，例如针对IDH的vorasidenib，最近被FDA批准用于治疗低级别胶质瘤。该研究还指出了延长患者生命的可能新策略，包括免疫疗法。

“我们做这项研究是因为我们想知道：IDH突变是如何导致快速生长的肿瘤的？为什么他们最终会杀死病人？”该研究的资深作者、Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系主任、哈佛医学院细胞生物学和病理学教授Brad Bernstein说。

“我们发现IDH突变就像一个定时炸弹，它允许脑肿瘤细胞缓慢生长，并在获得更危险的突变时躲避免疫系统。一旦他们有了这些突变，肿瘤的生长就会变得快速而致命。”

不可避免的过程

神经胶质瘤起源于保护和支持健康神经系统的神经胶质细胞。相当比例的胶质瘤病例是由IDH（异柠檬酸脱氢酶）突变引起的。

该研究的第一作者之一、Broad的博士后学者、Dana-Farber癌症研究所、布里格姆妇女医院和马萨诸塞州总医院的神经肿瘤学家L. Nicolas “Nick” Gonzalez Castro说：“在20多岁或30多岁时被诊断出患有这些肿瘤之一的患者往往在40多岁或50岁出头时死亡。因此，我们非常需要更好地了解这些肿瘤。”

在IDH驱动的胶质瘤中，突变的IDH酶促进细胞DNA中甲基的添加。这些化学变化改变了基因的表达而不改变潜在的DNA序列。先前的研究表明，这些表观遗传变化可以改变特定癌症基因的活性，而这项新研究也揭示了这些变化的细节。

换司机，换身份

研究人员通过比较早期、低级别和晚期、高级别肿瘤的遗传和表观遗传特征来探索肿瘤的进展。为了进行这项分析，他们使用了来自30个神经胶质瘤的样本，以及来自癌症基因组图谱和神经胶质瘤纵向分析联盟中更大的肿瘤组的数据。

研究小组发现，随着神经胶质瘤从早期发展到晚期，它们的DNA获得了新的、驱动癌症的突变，同时随着癌细胞的增殖而失去了过度的甲基化。

“肿瘤始于表观遗传驱动，然后转向遗传驱动，”该研究的第一作者之一Jingyi Wu说，她在Broad和Dana-Farber进行了这项研究，很快将加入贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院。

研究人员补充说，类似的机制可能是其他最初缓慢生长的癌症的基础，这些癌症在致命之前也是由过度甲基化引起的，比如结肠癌。

他们的分析还揭示了肿瘤细胞特性的变化。早期肿瘤中的大多数细胞与专门产生神经胶质的细胞相似。然而，晚期肿瘤由看起来更原始的神经祖细胞（NPCs ）的癌细胞主导。

“我们知道，在正常的大脑发育过程中，NPCs 的增殖能力更强，”Wu说。高级别神经胶质瘤中的npc样细胞也是如此。”

改善治疗

此外，研究人员还发现了过度甲基化的一种新效应。他们确定这种表观遗传变化抑制了免疫系统对抗肿瘤的干扰素反应，并建议用甲基化减少化合物治疗可能会恢复它。

研究人员说，这些发现表明，低级别IDH胶质瘤患者可能受益于免疫疗法，这种疗法旨在克服癌症对免疫系统的抑制。目前正在进行临床试验，以测试免疫疗法对IDH的抑制作用。

这一发现也可能有助于解释为什么减少甲基化，这是新的IDH抑制剂vorasidenib的作用，只在疾病的早期起作用。在疾病的后期，药物无法靶向的其他基因驱动因素会起作用。

更重要的是，通过确定肿瘤由低级别向高级别转化的机制，为未来的药物开发找到了一个重点。“在所有阶段，所有年级，这是我们应该瞄准的目标，”Gonzalez Castro说。